【導(dǎo)讀】此前研究已表明，擬桿菌屬的富集與抗 PD-1 介導(dǎo)的腫瘤治療效果的改善有關(guān)。

近日，美國佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究學(xué)者在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Microbial-derived immunostimulatory small molecule augments anti-PD-1 therapy in lung cancer”，本研究中，研究人員從人源化抗 PD-1 應(yīng)答小鼠的糞便中分離出 183 株擬桿菌。183 株菌株中有 6 株的上清液能刺激原代 CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生 IFNγ。這 6 株菌與非應(yīng)答小鼠糞便定植小鼠相比，能增強(qiáng)抗 PD-1 在同基因和原位肺癌模型中的抗腫瘤效果，且這種效果依賴于 IFNγ 的產(chǎn)生。通過生物測定引導(dǎo)的分離和比較代謝組學(xué)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種由擬桿菌產(chǎn)生的活性 N-酰胺。順式-Bac429 能刺激 CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生 IFNγ，而合成飽和的 Bac429（飽和-Bac429）則不能，這表明其具有結(jié)構(gòu)特異性。瘤內(nèi)注射順式-Bac429 而非飽和-Bac429，能顯著降低與抗 PD-1 治療聯(lián)合使用時的皮下肺和結(jié)腸腫瘤生長，并促進(jìn) IFNγ+CD8+T 細(xì)胞向腫瘤浸潤。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)擬桿菌型 N-酰胺作為抗 PD-1 耐藥性非小細(xì)胞肺癌的輔助治療鋪平了道路。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00592-0-3

NSCLC治療現(xiàn)狀：抗PD-1的挑戰(zhàn)與需求

01

盡管使用免疫檢查點抑制劑（ICI）取得了令人難以置信的成功，但非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中實際從該療法中獲益的僅占少數(shù)（<20%）。ICI 并不對癌細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用，而是阻斷腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的免疫耐受信號通路，例如程序性死亡受體 1（PD-1）和 PD-1 配體 1（PD-L1），從而使細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞能夠持續(xù)激活以對抗癌細(xì)胞。目前，對于晚期 NSCLC 患者，若無可靶向的癌基因突變且 PD-L1 表達(dá)狀態(tài)>50%，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為 ICI 單藥治療，即抗 PD-1 治療。這類患者約占所有晚期 NSCLC 病例的 30%。臨床上迫切需要提高抗 PD-1 治療的應(yīng)答率，并延長抗 PD-1 耐藥的 NSCLC 患者的總生存期，因為這代表著巨大的生命損失。

瘤內(nèi)注射順式-Bac429 聯(lián)合抗 PD-1 療法可縮小腫瘤體積并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)

02

為了評估順式-Bac429 的藥代動力學(xué)并合理確定全身給藥方式，研究人員在人和小鼠血漿以及肝微粒體中進(jìn)行了穩(wěn)定性測試。鑒于順式-Bac429 在小鼠體內(nèi)不穩(wěn)定，研究人員選擇瘤內(nèi)給藥。研究人員將 SPF 小鼠的左右兩側(cè)分別植入兩個獨立的 LLC 皮下肺腫瘤，以評估順式-Bac429 與抗 PD-1 聯(lián)合使用的直接和全身抗腫瘤協(xié)同效應(yīng)。研究人員試圖測試順式-Bac429 聯(lián)合抗 PD-1 的抗腫瘤作用的特異性。接受順式 - Bac429 和抗 PD - 1 治療的小鼠在注射腫瘤和未注射腫瘤中均表現(xiàn)出皮下肺腫瘤浸潤性細(xì)胞毒性 IFNγ+ CD8+ T 細(xì)胞頻率增加。

為了評估這種輔助效應(yīng)的腫瘤類型特異性，實驗重復(fù)使用了對 PD-1 抗體療法高度敏感的 MC38 結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系。盡管單獨使用順式 Bac429 治療的小鼠右腹腫瘤中 IFNγ+ CD8+ T 細(xì)胞頻率與反式 Bac429 加 PD-1 抗體治療的小鼠右腹腫瘤中 IFNγ+ CD8+ T 細(xì)胞頻率相比沒有顯著差異，但順式 Bac429 加 PD-1 抗體治療組的腫瘤生長未受影響。綜上所述，這些結(jié)果表明順式 Bac429 是由擬桿菌屬產(chǎn)生的小分子代謝物，能夠增強(qiáng)免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤效果，且這種效果并非 LLC 細(xì)胞系特有。

瘤內(nèi)注射順式-Bac429 聯(lián)合抗 PD-1 治療可縮小腫瘤體積并增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)

結(jié)論

03

這些發(fā)現(xiàn)為細(xì)菌衍生代謝物作為精準(zhǔn)先導(dǎo)治療藥物的研究開辟了令人興奮的途徑。雖然還需要進(jìn)一步的研究來確定 Bac429 刺激細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞的機(jī)制以及最佳給藥策略，但這一分子家族在臨床上可能成為治療致命晚期非小細(xì)胞肺癌的一種有影響力的新型療法。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00592-0-3

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