近日, 軍事醫(yī)學(xué)研究院鄧永強、遲航和內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)韓曉東團隊聯(lián)合在《科學(xué)通報》發(fā)表了題為“mRNA抗體技術(shù)的設(shè)計與應(yīng)用研究進展”的文章，系統(tǒng)綜述了mRNA抗體技術(shù)的設(shè)計原理、關(guān)鍵優(yōu)化策略及遞送系統(tǒng)，全面總結(jié)了其在傳染病防控、腫瘤免疫治療等領(lǐng)域的研究進展與應(yīng)用前景，涵蓋IgG、單鏈抗體、雙特異性抗體及納米抗體等多種形式。

mRNA抗體技術(shù)的興起

自20世紀60年代mRNA被確認為遺傳信息傳遞的關(guān)鍵分子以來，其應(yīng)用潛力長期受限于穩(wěn)定性低、免疫原性高及遞送效率不足等問題。1990年，Wolff等人首次證實裸mRNA可在小鼠體內(nèi)表達蛋白質(zhì)，為mRNA治療奠定了實驗基礎(chǔ)。隨后，Jirikowski團隊利用mRNA成功干預(yù)大鼠尿崩癥，初步驗證了其治療可行性。近年來，核苷酸修飾技術(shù)的進步及脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticles, LNP）遞送系統(tǒng)的突破，使得mRNA的穩(wěn)定性與翻譯效率顯著提高，免疫原性也得到有效控制。在COVID-19疫情期間，兩款mRNA疫苗的成功上市標(biāo)志著mRNA技術(shù)實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的重要突破，也進一步推動了mRNA抗體技術(shù)的發(fā)展。

mRNA抗體的優(yōu)勢

傳統(tǒng)蛋白抗體類藥物因其高特異性、高親和力及良好的代謝穩(wěn)定性，在抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)及抗病毒等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。然而，該類抗體藥物仍存在使用劑量較大、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、大規(guī)模制備與純化難度高等局限。mRNA抗體技術(shù)提供了一種全新策略：將編碼抗體的mRNA通過遞送系統(tǒng)導(dǎo)入體內(nèi)，利用機體自身細胞表達功能性抗體，從而規(guī)避了復(fù)雜的體外生產(chǎn)與純化流程，為抗體藥物開發(fā)提供了可行的替代方案。

mRNA抗體技術(shù)的設(shè)計與優(yōu)化

mRNA 抗體的高效表達與功能實現(xiàn)，依賴于其分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)修飾與遞送系統(tǒng)的協(xié)同設(shè)計與優(yōu)化。mRNA抗體的序列設(shè)計基于高親和力和特異性的抗體編碼區(qū)序列，輔以多種功能性結(jié)構(gòu)元件以增強其穩(wěn)定性與翻譯效率。典型的mRNA構(gòu)建從5'至3'端依次包括以下五個元件：5'端帽結(jié)構(gòu)（Cap）、5'非翻譯區(qū)（untranslated regions, 5'UTR）、開放閱讀框（open reading frame, ORF）、3'非翻譯區(qū)（untranslated regions, 3'UTR）及3'端多聚腺苷酸尾（poly(A)）（圖1）。mRNA抗體的開發(fā)是一個系統(tǒng)性工程，需通過序列設(shè)計、分子修飾、制備工藝與遞送系統(tǒng)的多維優(yōu)化，并經(jīng)體外體內(nèi)多級驗證，以獲得高效表達且安全有效的mRNA抗體候選。在序列設(shè)計層面，可根據(jù)治療需求選擇編碼全長抗體、scFv、BsAb或VHH等形式，并對Fc區(qū)進行工程化改造以調(diào)節(jié)效應(yīng)功能（如ADCC/CDC）和半衰期。同時，通過密碼子優(yōu)化、GC含量調(diào)控及二級結(jié)構(gòu)消除，顯著提升翻譯效率。在mRNA分子修飾層面，采用Cap 1結(jié)構(gòu)（如CleanCap/ARCA）增強翻譯起始效率，優(yōu)選高活性UTR與信號肽以提升mRNA穩(wěn)定性，以及將poly(A)尾長度控制在100-150 nt并通過模板編碼確保均一性。與此同時，還可引入修飾核苷（如m1ψ）及其組合策略，有效降低TLR識別并增強mRNA免疫逃逸能力。在制備工藝層面，使用高濃度LiCl沉淀、色譜法或硅膠柱純化等方式去除dsRNA、蛋白質(zhì)及游離核苷酸等雜質(zhì)，獲得高純度mRNA產(chǎn)物。在遞送系統(tǒng)層面，可優(yōu)化LNP組分實現(xiàn)高效胞質(zhì)遞送和組織靶向，并調(diào)控PEG-脂質(zhì)等輔助組分改善藥代動力學(xué)特性。此外，根據(jù)給藥途徑（如靜脈注射、肌肉注射、吸入）開發(fā)適配的LNP 配方或探索聚合物載體等替代系統(tǒng)。

圖 1 mRNA抗體的設(shè)計

多樣化應(yīng)用領(lǐng)域

mRNA抗體作為一種新興的治療技術(shù)，能夠利用宿主翻譯機制表達高水平的蛋白質(zhì)，實現(xiàn)傳統(tǒng)療法無法實現(xiàn)的局部抗體表達，目前已在包括傳染病、腫瘤免疫治療、自身免疫疾病等多個領(lǐng)域嶄露頭角，有部分mRNA抗體已進入了臨床試驗階段。

挑戰(zhàn)與未來展望

mRNA抗體需要高效的遞送系統(tǒng)才能進入目標(biāo)細胞并發(fā)揮作用，LNP遞送系統(tǒng)靶向性雖然取得了一定進展，但在遞送效率上仍存在不足。如何實現(xiàn)組織特異性遞送，避免在非靶組織中引發(fā)不必要的免疫反應(yīng)是當(dāng)前領(lǐng)域內(nèi)的熱點方向之一，因此，未來應(yīng)加強利用新型遞送系統(tǒng)開發(fā)mRNA抗體的研究探索。此外，mRNA抗體給藥途徑的優(yōu)化也值得進一步探索研究。未來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，mRNA抗體有望在更多疾病領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，并為個性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供新的解決方案。

內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)韓曉東副教授、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院病原微生物生物安全全國重點實驗室鄧永強研究員和遲航副研究員為本文的共同通訊作者，杜菲雪碩士研究生為第一作者。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃項目（2025YFC2311802）、國家自然科學(xué)基金面上項目（82371833）、北京市高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才支持計劃科技新星計劃（20250484751）以及內(nèi)蒙古自治區(qū)直屬高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費--“四大刊”標(biāo)志性論文“揭榜掛帥”項目（BR251404）的資助。

文章信息

杜菲雪，熊小川，遲航，等. mRNA抗體技術(shù)的設(shè)計與應(yīng)用研究進展. 科學(xué)通報, 2025.

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-5361.

轉(zhuǎn)載、投稿請留言

| 關(guān)注科學(xué)通報 | 了解科學(xué)前沿