今天周末，寫一個(gè)略小眾的靶點(diǎn)：RXFP1?。?strong>差異化極強(qiáng)，值得立項(xiàng)，值得搞一下，邏輯請堅(jiān)持看最后胖貓的分析！）

松弛素受體有四個(gè)，分別為RXFP1～RXFP4，都屬于A類七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（7TM GPCRs）超家族，相互間序列的同源性和功能非常相似。

01

RXFP1靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)

RXFP1基因位于4號(hào)染色體，有18個(gè)外顯子，編碼一個(gè)含有757個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。

與其他GPCRs一樣，RXFP1由三個(gè)主要區(qū)域組成這包括胞外區(qū)（EC）、跨膜區(qū)（TM）和胞內(nèi)區(qū)（IC）。

RXFP1的EC區(qū)由一個(gè)N端和三個(gè)細(xì)胞外環(huán)（ECL1–ECL3）組成。胞外環(huán)和跨膜區(qū)連接，參與配體結(jié)合、TM定位和GPCRs的激活。EC區(qū)又可分成三個(gè)結(jié)構(gòu)域：LDLa模塊、連接結(jié)構(gòu)域和LRR結(jié)構(gòu)域。

除了在EC區(qū)的高親和力結(jié)合位點(diǎn)外，RXFP1的TM區(qū)還有一個(gè)低親和力松弛素結(jié)合位點(diǎn)。TM區(qū)通常是GPCRs的主要結(jié)構(gòu)核心，由七條α螺旋（TM1–TM7）折疊在一起。不同TMs的構(gòu)象變化對于配體-受體相互作用，信號(hào)到胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)均非常重要。

胞內(nèi)區(qū)域負(fù)責(zé)與胞內(nèi)信號(hào)蛋白銜接，包括三個(gè)胞內(nèi)環(huán)（ICL1–ICL3）、一個(gè)胞內(nèi)螺旋，及一個(gè)獨(dú)特的C端尾部，內(nèi)含磷酸化位點(diǎn)。

其中，ICL3的C端半部在連接松弛素激活的RXFP1受體與G蛋白中起重要作用。

總之，松弛素激活RXFP1是一個(gè)復(fù)雜的多步過程，需要不同區(qū)域之間的相互作用及配體-受體復(fù)合物的正確構(gòu)象。

松弛素-RXFP1的信號(hào)會(huì)招募G蛋白，隨后激活腺苷酸環(huán)化酶并提升cAMP。通過cAMP/蛋白激酶A依賴機(jī)制激活NF-κB，可能促進(jìn)NOS2（iNOS）表達(dá)和一氧化氮（NO）。

最終起到促進(jìn)血管擴(kuò)張并調(diào)控細(xì)胞分化的功能。RXFP1 mRNA可在睪丸、卵巢、腎上腺、子宮、小腸、結(jié)腸、腎臟、大腦、子宮內(nèi)膜、肺、心臟和胎盤中檢測到。

02

靶點(diǎn)相關(guān)的藥物

松弛素-RXFP1信號(hào)在正常生理和疾病中都很重要。在心血管疾病和纖維化疾病中，已經(jīng)被開發(fā)為藥物。

禮來的LY3540378/volenrelaxin是一種長效的（偶聯(lián)了白蛋白納米抗體）松弛肽變體藥物，其和RXFP1結(jié)合后，可以激活相關(guān)信號(hào)通路，誘導(dǎo)有力的血流動(dòng)力學(xué)，從而起到治療肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭等適應(yīng)癥的功能。

AZD3427是阿斯利康開發(fā)的一種長效松弛素2類似物，它偶聯(lián)了IgG1的Fc結(jié)構(gòu)，從而起到延長半衰期的作用。該藥物的作用機(jī)制同樣是靶向RXFP1。

阿斯利康的另外一款RXFP1激動(dòng)劑藥物是小分子口服藥物AZD5462，能模擬松弛肽的生物學(xué)作用。

還有另外一款藥物藥物R2R01，這也是一種松弛素類似物，可以起到激活RXFP1的作用，目前該藥物管線已經(jīng)進(jìn)入臨床II期，適應(yīng)癥為心臟衰竭、肝腎綜合征、急性腎損傷等。

總之，靶向RXFP1的藥物雖然不多但臨床大多計(jì)入了II期。而且開發(fā)的邏輯比較簡單，就是模擬松弛素，也就是松弛素類似物。這一點(diǎn)和GLP-1藥物的邏輯異曲同工。

但是這個(gè)靶點(diǎn)胖貓看好的地方是它的適應(yīng)癥具有差異化、市場大的特點(diǎn)?，F(xiàn)在行業(yè)都在卷腫瘤、自免、代謝；而心血管、肝腎又是人體的大器官和系統(tǒng)，發(fā)病率并不低，所以這是個(gè)值得的適應(yīng)癥差異化的點(diǎn)。

更重要的是，靶向RXFP1的藥物和GLP-1藥物的用的底層技術(shù)類似，所以與其卷GLP-1，不如換個(gè)路子～

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