近日，山東師范大學(xué)何洪彬/王洪梅團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊Communications Biology在線發(fā)表題為“Inhibition of STING-mediated antiviral innate immunity activation by CD97 via modulation of ER-phagy”的研究論文。該研究在團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)——CD97抑制RIG-I介導(dǎo)的天免疫反應(yīng)促進(jìn)RNA病毒復(fù)制（Cellular & Molecular Immunology, 2023, 20 (12)）、病毒利用CD97侵入宿主細(xì)胞（Veterinary Microbiology, 2025,308）及血根堿通過下調(diào)CD97表達(dá)抑制牛副流感3型病毒復(fù)制（Veterinary Microbiology, 2025,311）的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步揭示了CD97在調(diào)控抗DNA病毒天然免疫中的作用。這項(xiàng)工作不僅為理解天然免疫調(diào)控機(jī)制提供了新視角，也為抗病毒藥物研發(fā)提供了潛在的參考靶點(diǎn)。

cGAS-STING信號通路是宿主細(xì)胞抵抗DNA病毒感染的核心天然免疫機(jī)制。當(dāng)DNA病毒侵入時(shí)，其釋放的胞質(zhì)DNA被cGAS識別并催化生成第二信使cGAMP。cGAMP激活STING蛋白，進(jìn)而招募TBK1激酶磷酸化IRF3，誘導(dǎo)I型干擾素和大量干擾素刺激基因的表達(dá)。這些效應(yīng)分子建立廣泛的抗病毒狀態(tài)，能夠從病毒進(jìn)入、基因組復(fù)制到病毒組裝等多個(gè)環(huán)節(jié)抑制DNA病毒的復(fù)制。該通路不僅是啟動(dòng)早期抗病毒防御的關(guān)鍵開關(guān)，也是連接天然免疫與適應(yīng)性免疫的重要橋梁，對控制DNA病毒感染至關(guān)重要。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（ER-phagy）是由多種信號觸發(fā)的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)過程，在調(diào)控天然免疫和病毒復(fù)制中發(fā)揮重要作用。然而，宿主蛋白如何通過ER-phagy在病毒感染期間調(diào)控天然免疫反應(yīng)，其機(jī)制尚未完全闡明。本研究發(fā)現(xiàn)，CD97可在DNA病毒感染后通過啟動(dòng)ER-phagy，促使STING蛋白降解，進(jìn)而抑制由STING介導(dǎo)的針對DNA病毒及胞質(zhì)DNA的I型干擾素反應(yīng)，最終促進(jìn)單純皰疹病毒1型（HSV-1）的復(fù)制。在機(jī)制層面，研究篩選出調(diào)控ER-phagy的自噬受體FAM134B。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，敲除FAM134B或突變STING與FAM134B的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，均可阻斷CD97通過ER-phagy降解STING的過程，說明CD97通過FAM134B誘導(dǎo)的ER-phagy降解STING。值得注意的是，CD97缺陷小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的I型干擾素反應(yīng)，并對HSV-1感染具有更高的抵抗力。此外，研究發(fā)現(xiàn)使用小分子化合物血根堿抑制CD97，能有效抑制HSV-1的復(fù)制。

綜上，本研究闡明了CD97通過介導(dǎo)STING的ER-phagy依賴性降解來抑制天然免疫的新通路。該機(jī)制的系統(tǒng)揭示，不僅拓展了宿主免疫調(diào)控的認(rèn)知框架，也為開發(fā)以CD97為靶點(diǎn)的抗DNA病毒療法提供了直接的理論基礎(chǔ)與候選策略。

山東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院青年教師?；蔀檎撐牡谝蛔髡撸魏楸蚪淌?、王洪梅教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金（32373000, 32072834, 31972665）、泰山學(xué)者攀登計(jì)劃專家（tspd20181207）等項(xiàng)目的資助。

原文DOI: 10.1038/s42003-025-09380-2

本文編輯：Chem LT