季節(jié)性流感每年可導(dǎo)致約 10 億例感染，仍然是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)滅活疫苗保護(hù)率有限（ 19–60% ） 。

近日， 廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳凌教授團(tuán)隊(duì)和楊子峰教授團(tuán)隊(duì) 合作 在國(guó)際頂級(jí)綜合類期刊Advanced Science發(fā)表題為：Genome-Wide Codon Reprogramming Enables a Multifactorially Attenuated Influenza Vaccine with Broad Cross-Protection的最新研究成果。研究通過(guò)全基因組密碼子重編程（ genome-wide codon reprogramming ），構(gòu)建出一株具有1956個(gè)沉默突變的新型流感減毒病毒，展現(xiàn)出極高的安全性與廣譜保護(hù)能力，為下一代廣譜流感疫苗設(shè)計(jì)提供了可行策略。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)流感病毒多個(gè)關(guān)鍵基因 節(jié)段 （ PB2 、 HA 、 NP 、 NA 、 NS ）進(jìn)行大規(guī)模密碼子重編程，引入 近 2000 個(gè)沉默突變，并顯著提升 CpG 含量，同時(shí)保持蛋白質(zhì)序列和包裝信號(hào)完整。最終成功構(gòu)建出突變負(fù)載最高的重編程流感病毒。重編程后的病毒在 MDCK 、 A549 細(xì)胞及雞胚中的復(fù)制水平明顯下降，空斑顯著 縮小 ，滴度降低約 2–3 log 。在小鼠 感染 實(shí)驗(yàn)中，該病毒的 半數(shù)致死量（ LD ?? ） 較野生型降低約 2 萬(wàn)倍，在 102–103 PFU 劑量下未觀察到顯著體重變化或肺部病變。整體表現(xiàn)出良好的安全性， 具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成疫苗的潛力 。

重編程病毒單次免疫小鼠后，可 對(duì)致死劑量同源 PR8 病毒攻擊 提供 完全保護(hù)。與此同時(shí)，還可對(duì)異源 H1N1pdm09 及異亞型 H3N2 病毒提供交叉保護(hù)，體重下降幅度較輕，肺部病毒載量 顯著降低 ，肺組織損傷明顯減輕，顯示出良好的廣譜保護(hù)潛力。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，重編程病毒的弱毒 表型 來(lái)自多方面的共同作用：其一， NA 段僅保留最小包裝信號(hào)，導(dǎo)致 NA vRNA 裝配效率降低 11.5 倍，大量產(chǎn)生非感染性顆粒；其二，感染細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到 NS1 蛋白，病毒難以抑制宿主的先天免疫反應(yīng)；其三，大幅升高的 CpG 含量使病毒更容易受到 ZAP 蛋白的限制。在 以上 多重 致弱 機(jī)制疊加下，重編程病毒復(fù)制能力 明顯 受限；但其抗原表達(dá)仍維持在能夠激發(fā)黏膜免疫和 T 細(xì)胞反應(yīng)的水平，實(shí)現(xiàn)了弱毒性與免疫原性的良好平衡。

全基因組密碼子重編程同時(shí)引發(fā) NA 包 裝受限、 NS1 表達(dá)缺失與 CpG 上升等多重弱毒機(jī)制， 成功 構(gòu)建 了 高度安全且抗原性完整的減毒流感病毒 ， 該病毒在動(dòng)物模型中可誘導(dǎo) 有效 的 同源與異源免疫保護(hù)。此密碼子重編程策略能夠便捷地拓展至流感流行株， 展現(xiàn)出其作為新一代廣譜流感減毒活疫苗平臺(tái)的開(kāi)發(fā)潛力。

本研究由 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、 呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、 廣州 國(guó)家 實(shí)驗(yàn)室、 中國(guó)科學(xué)院廣州生物健康研究院、 澳門科技大學(xué) 等 聯(lián)合完成 ， 第一作者為王洋 副研究員 、馬天馨 博士、賀玉嬌博士， 通訊作者為潘蔚綺教授、楊子峰教授 、陳凌教授。

全文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516448

制版人：十一

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