在腸道中，特定的大腸桿菌會產(chǎn)生一種名為colibactin的強效毒素。這種高度不穩(wěn)定的細(xì)菌產(chǎn)物會導(dǎo)致DNA突變。長期以來，科學(xué)家們猜測這種潛伏在腸道的毒素有可能導(dǎo)致DNA損傷，進而驅(qū)動結(jié)直腸癌的進展。不過，由于其分解速度快，科學(xué)家始終難以獲得足量的產(chǎn)物進行研究，從而明確這一猜想。

在新一期《科學(xué)》期刊上，由哈佛大學(xué)領(lǐng)銜的研究團隊捕捉到colibactin損傷DNA、導(dǎo)致癌癥相關(guān)突變的確切機制，為理解腸道菌群如何影響癌癥風(fēng)險提供了重要線索。

為了繞過colibactin“轉(zhuǎn)瞬即逝”的障礙，最新研究的科研團隊巧妙轉(zhuǎn)換了思路：他們不再嘗試分離純化這種不穩(wěn)定的毒素，而是直接在實驗室中，將能產(chǎn)生colibactin的活細(xì)菌與短鏈DNA片段共培養(yǎng)。這樣一來，毒素一經(jīng)產(chǎn)生，就能立即作用于一旁的遺傳物質(zhì)，使得研究人員能夠捕獲并研究其造成的損傷。

通過這一策略，研究團隊找到了colibactin攻擊DNA的獨特機制。與許多致癌物通常只損傷DNA雙螺旋的一條鏈不同，這種毒素的破壞方式更為極端——它會在DNA的雙鏈之間創(chuàng)建類似橋梁的連接，就像膠水一樣將兩條鏈粘合在一起。

每次細(xì)胞試圖復(fù)制其基因組時，都需要將兩條鏈解開，而毒素導(dǎo)致的交聯(lián)會成為復(fù)制的巨大障礙。這種永久性的損傷會阻止細(xì)胞正確讀取或復(fù)制其DNA，最終導(dǎo)致可能引發(fā)癌癥的遺傳錯誤。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究還發(fā)現(xiàn)，這種毒素的攻擊并非隨機，而是對富含腺嘌呤和胸腺嘧啶的DNA序列有著強烈的偏好，總是在特定的序列上形成交聯(lián)。這種偏好恰好與在結(jié)直腸癌患者基因組中觀察到的特定突變信號位置相對應(yīng)。

為了找出這種選擇性背后的原因，研究轉(zhuǎn)向了結(jié)構(gòu)生物學(xué)。利用核磁共振波譜技術(shù)，研究團隊構(gòu)建了colibactin-DNA交聯(lián)損傷的結(jié)構(gòu)模型。這一結(jié)構(gòu)清晰地揭示了毒素“挑食”的真相。

在富含腺嘌呤-胸腺嘧啶的DNA片段中，DNA雙螺旋的一側(cè)有一個帶有強烈負(fù)電荷的狹窄“凹槽”。而colibactin擁有一個不穩(wěn)定、帶正電荷的核心區(qū)域，其中的特定基團恰好能嵌入“凹槽”并緊密結(jié)合，這種完美匹配實現(xiàn)了精準(zhǔn)攻擊。

研究者指出，這項研究闡明了colibactin導(dǎo)致特定DNA突變的分子基礎(chǔ)，為腸道菌群與癌癥風(fēng)險之間的直接關(guān)聯(lián)提供了關(guān)鍵證據(jù)。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)與colibactin相關(guān)的突變在年輕腫瘤患者中更為常見，這與腸道微生物組的大腸桿菌在生命早期富集相吻合，為理解早發(fā)性結(jié)直腸癌的環(huán)境風(fēng)險因素提供了線索。

圖片來源：123RF

此外，對毒素攻擊機制和交聯(lián)結(jié)構(gòu)的認(rèn)識，有助于未來開發(fā)新型診斷工具，用于篩查高風(fēng)險人群。了解其核心區(qū)域與DNA結(jié)合的機制，還有助于設(shè)計能夠中和該毒素的療法，甚至可能通過改變飲食來減少特定的大腸桿菌數(shù)量，最終降低癌癥風(fēng)險。

參考資料：

[1] Erik S. Carlson et al, The specificity and structure of DNA cross-linking by the gut bacterial genotoxin colibactin, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ady3571

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