當臨床試驗預設終點的結果公布、論文發(fā)表后，對數(shù)據(jù)進行二次分析仍能帶來新的發(fā)現(xiàn)：延長隨訪時間后結局的變化、優(yōu)化終點、拓展證據(jù)、或深入探索生物學機制。

2025年12月8日，JACC期刊發(fā)表了一篇文章，利用多個真實的研究案例，對二次分析的價值進行了探討。

讓最初的證據(jù)更加可靠：DANISH試驗

一些二次分析可以通過延長隨訪時間來深化最初的發(fā)現(xiàn)。DANISH試驗（擴張型心肌病患者植入式心律轉復除顫器研究）的長期隨訪堪稱典范[1]。DANISH試驗結果首次于2016年發(fā)表在NEJM，對非缺血性心衰患者預防性植入心律轉復除顫器的傳統(tǒng)觀念提出挑戰(zhàn)[2]：該方法雖能將心源性猝死風險減半，卻未能降低全因死亡率。這一結果留下懸疑：若延長隨訪，會顯現(xiàn)生存獲益嗎？

Butt等人發(fā)表的長期隨訪結果給出了答案[1]。經(jīng)過13年隨訪，抗心律失常死亡的獲益持續(xù)存在，但始終未顯現(xiàn)生存優(yōu)勢。對照組中約12%的患者在全程研究期間交叉接受設備植入，排除了這些患者的敏感性分析也未改變研究結論。"隨著時間推移或轉換治療可能顯現(xiàn)死亡率獲益"的假說，可以塵埃落定了。

長期隨訪將一項顛覆性發(fā)現(xiàn)轉化為更加可靠的結論，體現(xiàn)了檢驗假設、重審證據(jù)、解答懸疑的科研準則。DANISH試驗表明：設備植入的生物學效應持久存在，但臨床獲益未隨時間增長，這既揭示了心衰的演化規(guī)律，也明確了預防性器械治療的邊界。

探索新的終點：VICTOR試驗

還有一類二次分析，并非問"發(fā)生了什么"，而是問"如何衡量療效"。Zannad等研究者對維立西呱治療穩(wěn)定性射血分數(shù)降低心衰門診患者的VICTOR試驗進行了再探索[3]。原始試驗的主要終點（心血管死亡或心衰住院）呈中性結果[4]。然而，在現(xiàn)代的心衰管理模式下，大多數(shù)惡化事件已無需住院治療，研究者由此拓寬了終點的定義，將門診與住院的失代償事件均納入評估。

結果雖屬于探索性，卻頗具啟發(fā)：當涵蓋了所有心衰惡化事件時，顯現(xiàn)出適度的獲益信號。值得注意的是，研究者以審慎態(tài)度呈現(xiàn)該結果，將其定位為生成假設的研究，強調(diào)旨在引發(fā)討論而非改變臨床實踐。

這項研究的價值正在于此，它展現(xiàn)了方法學探索精神，在當前患者更多接受院外管理的新時代，示范了如何通過試驗數(shù)據(jù)重新思考療效終點。

拓展證據(jù)，但無法重構證據(jù)體系

Tromp等研究者納入維立西呱試驗，更新了射血分數(shù)降低心衰治療的網(wǎng)狀Meta分析，獲得了更多發(fā)現(xiàn)[5,6]。研究再次確認了既定的治療層級：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑組成的四聯(lián)療法，仍是循證治療的基石。研究者往前推了一步：若將維立西呱作為潛在的"第五支柱"加入治療體系，可能額外延長0.7年的生存期，前提是探索性分析中觀察到的死亡率獲益能獲得證實。

這些結果構成了未來試驗的理論框架，而非臨床實踐變革的新依據(jù)。模型可估算可能性，卻無法帶來確定性。期刊的職責不僅是發(fā)表此類研究，更要明確其定位：這些假設生成性研究旨在拓展認知邊界，而非重構證據(jù)體系。

替代指標與機制探索：ODYSSEY與MAPLE研究

機制與影像學分析提供了另一種形式的二次分析，即便臨床結局呈中性結果，仍能探索治療的作用機制。

在ODYSSEE-HCM研究中，Desai等研究者對瑪伐凱泰（mavacamten）治療非梗阻性肥厚型心肌?。壳吧袩o獲批療法）進行了系列分析。最初發(fā)表于NEJM的試驗顯示48周終點呈中性結果[7]。

二次分析揭示了更豐富的內(nèi)容：NT-proBNP與高敏肌鈣蛋白I等生物標志物水平下降約50%，超聲心動圖顯示左室壁厚度有所減小且舒張功能參數(shù)改善[8,9]。此外，約1/5患者出現(xiàn)可逆性射血分數(shù)降低（＜50%），這提示持續(xù)安全性監(jiān)測至關重要。這些發(fā)現(xiàn)既確認了藥物靶點，也引出關鍵問題：延長隨訪會顯現(xiàn)臨床獲益嗎？這些生物學改變能否在更廣泛的人群中安全出現(xiàn)？

Hegde等在MAPLE-HCM研究中發(fā)現(xiàn)Aficamten對比美托洛爾，在梗阻性肥厚型心肌病患者中展現(xiàn)出明確的生理學與癥狀改善優(yōu)勢[10]。Aficamten能大幅降低左室流出道壓力階差，改善舒張功能指標，減少二尖瓣反流與收縮期前向運動，同時維持收縮功能。

這些研究共同印證了一個規(guī)律：生物學成功不等同于臨床成功。替代指標的改善可闡明機制并指導新一代試驗，但無法替代以患者為中心的臨床結局。

為何發(fā)表這些研究

縱觀這些研究案例，二次分析的價值體現(xiàn)在：

• 拓展知識：揭示治療效果如何隨時間演變、在不同亞組間的差異、或從生物學層面顯現(xiàn)效果；

• 深化理解：展現(xiàn)替代終點與臨床結局之間的差異，推動更優(yōu)的試驗設計；

• 提出假說：提供值得去驗證的假設，而非直接指導臨床實踐的定論。

參考文獻

1. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2402-2414.

2. N Engl J Med. 2016;375:13: 1221-1230.

3. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2471-2491.

4. Lancet. 2025;406:10510: 1341-1350.

5. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2513-2526.

6. JACC Heart Failure. 2022;10:2: 73-84.

7. N Engl J Med. 2025;393:10: 961-972.

8. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2434-2449.

9. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2418-2433.

10. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2452-2467.

文章整理自：J Am Coll Cardiol. 2025;86(24):2399-2401.