MET基因異常是驅(qū)動(dòng)NSCLC進(jìn)展與治療耐藥的核心機(jī)制，影響著晚期NSCLC患者的臨床決策與長(zhǎng)期生存。

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向治療時(shí)代，EGFR-TKI的出現(xiàn)改善了EGFR突變晚期NSCLC患者的生存及預(yù)后，但EGFR-TKI的耐藥問(wèn)題隨之成為一大挑戰(zhàn)。其中，MET基因異常不僅是肺癌原發(fā)的驅(qū)動(dòng)基因，更是EGFR-TKI獲得性耐藥最常見的旁路機(jī)制之一。對(duì)這一關(guān)鍵分子事件的深入理解與精準(zhǔn)干預(yù)，已成為突破當(dāng)前治療瓶頸、進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存的關(guān)鍵。而EGFR-TKI和MET-TKI聯(lián)合治療的出現(xiàn)或?qū)⒏淖冞@類人群的困境。近期，2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)（ESMO Asia 2025）上公布了III期SACHI研究的新數(shù)據(jù)，為這一類患者的臨床治療提供新的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

MET基因異常的分子分型及預(yù)后價(jià)值

MET基因位于人類7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q21-31），編碼c-MET受體酪氨酸激酶，其異常激活可通過(guò)持續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和血管生成，是多種惡性腫瘤的重要驅(qū)動(dòng)因素[1]。MET異常主要包括三種分子類型，MET外顯子14跳躍突變（MET ex14）、MET基因擴(kuò)增和MET蛋白過(guò)表達(dá)。MET ex14跳躍突變由MET第14號(hào)外顯子剪接位點(diǎn)突變導(dǎo)致，引起近膜結(jié)構(gòu)域缺失，阻礙c-Cbl介導(dǎo)的泛素化與蛋白降解，從而造成MET受體穩(wěn)定性增加和下游信號(hào)通路的持續(xù)活化[2]。這種突變?cè)谥袊?guó)NSCLC人群中的發(fā)生率為0.9%-2.0%，而在具有高度侵襲性的肺肉瘤樣癌中，其發(fā)生率顯著升高至13%-22%，顯示出明確的致癌驅(qū)動(dòng)價(jià)值[2]。

MET基因擴(kuò)增表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞中MET拷貝數(shù)增加，可作為原發(fā)致癌驅(qū)動(dòng)事件，亦常見于EGFR突變型NSCLC患者接受EGFR-TKI治療后的獲得性耐藥機(jī)制，是繼T790M之后第二常見的耐藥通路[3]。MET擴(kuò)增可通過(guò)激活PI3K/AKT和MAPK等下游通路，繞過(guò)EGFR抑制實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞存活[4]。MET蛋白過(guò)表達(dá)可由基因擴(kuò)增、轉(zhuǎn)錄上調(diào)或微環(huán)境因素（如缺氧、炎癥因子）誘導(dǎo)，其在NSCLC中的總體發(fā)生率為13.7%–63.7%?；在EGFR-TKI經(jīng)治的EGFR突變晚期NSCLC患者中，MET蛋白過(guò)表達(dá)（IHC 3+）比例可達(dá)約29%?，進(jìn)一步支持其在耐藥過(guò)程中的關(guān)鍵作用[2]。

MET異常與NSCLC患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)納入61例NSCLC患者的研究顯示，MET蛋白陽(yáng)性表達(dá)者中位總生存期（OS）為24.0個(gè)月，顯著低于陰性者（32.5個(gè)月）?；而MET基因拷貝數(shù)（GCN）≥3的患者中位OS僅為11.0個(gè)月，明顯劣于GCN3者（30.5個(gè)月）?。多變量Cox分析證實(shí)，MET陽(yáng)性表達(dá)和MET GCN≥3均為獨(dú)立的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素，提示其作為預(yù)后生物標(biāo)志物的重要價(jià)值[5]。此外，MET ex14跳躍突變患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效有限，一項(xiàng)研究報(bào)道其客觀緩解率（ORR）為30%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.0個(gè)月，提示免疫單藥治療獲益有限[3]。

MET擴(kuò)增是EGFR-TKI獲得性耐藥的核心機(jī)制，聯(lián)合靶向治療成為標(biāo)準(zhǔn)策略

在EGFR突變NSCLC的靶向治療過(guò)程中，MET擴(kuò)增是EGFR-TKI獲得性耐藥的關(guān)鍵機(jī)制之一，其發(fā)生率在EGFR-TKI耐藥后為20%–24%[5-7]?。從分子機(jī)制層面分析，MET擴(kuò)增通過(guò)旁路激活機(jī)制促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)MET發(fā)生擴(kuò)增時(shí)，其信號(hào)通路被持續(xù)激活，繞過(guò)被EGFR-TKI抑制的主干通路，繼續(xù)向下游RAS-RAF-MEK-ERK及PI3K-AKT-mTOR通路輸送增殖信號(hào)，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的持續(xù)存活與增殖[8]。這種機(jī)制是靶向治療失敗的重要原因。

針對(duì)這一耐藥機(jī)制，MET抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI的治療策略已成為臨床標(biāo)準(zhǔn)。III期SACHI研究的最新結(jié)果顯示[9]，在既往接受一/二代EGFR-TKI患者中，與對(duì)照組5.4個(gè)月相比，賽沃替尼＋奧希替尼使患者的PFS明顯延長(zhǎng)4.4個(gè)月（P＜0.0001），達(dá)到9.8個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%。在ITT人群中，與對(duì)照組4.5個(gè)月相比，賽沃替尼＋奧希替尼使患者的PFS明顯延長(zhǎng)3.7個(gè)月（P＜0.0001），達(dá)到8.2個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)同樣降低66%。三代EGFR-TKI經(jīng)治患者的PFS獲益與ITT人群、一/二代EGFR-TKI經(jīng)治患者的PFS結(jié)果一致，賽沃替尼＋奧希替尼使既往接受三代EGFR-TKI患者的PFS亦延長(zhǎng)約4個(gè)月，達(dá)到6.9個(gè)月（vs 化療組3.0個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低68%。這些高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)奠定了聯(lián)合靶向治療在臨床實(shí)踐中的重要地位。

圖1. 研究者評(píng)估的一/二代EGFR-TKI經(jīng)治及ITT人群的PFS數(shù)據(jù)

2025年ESMO Asia大會(huì)上公布的SACHI研究PRO數(shù)據(jù)，為雙靶方案改善患者生活質(zhì)量提供了直接證據(jù)[10]。結(jié)果顯示，至第18周，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組在全球健康狀況（GHS）評(píng)分改善或穩(wěn)定的患者比例高于化療組（54.7% vs 29.5%，P=0.0003）。在關(guān)鍵癥狀維度，如咳嗽（60.4% vs 31.4%）、呼吸困難（56.6% vs 23.8%）、胸痛（60.4% vs 31.4%）和疲勞（48.1% vs 21.9%）方面，聯(lián)合治療組生活質(zhì)量穩(wěn)定或改善的患者比例也更高（均 P<0.0001）。此外，聯(lián)合治療組在生活質(zhì)量惡化的時(shí)間上也普遍呈現(xiàn)出延長(zhǎng)趨勢(shì)，其中GHS評(píng)分中位惡化時(shí)間為8.31個(gè)月（vs. 化療組4.27個(gè)月）（HR=0.659）。這一結(jié)果表明，雙靶治療方案不僅可以延長(zhǎng)患者的生存期，還可以改善患者的生活質(zhì)量。

總結(jié)

MET基因異常作為NSCLC發(fā)生發(fā)展與治療耐藥的核心驅(qū)動(dòng)基因，不僅可作為原發(fā)致癌因素，更在EGFR-TKI耐藥機(jī)制中占據(jù)關(guān)鍵地位。其多樣化的分子類型與明確的預(yù)后價(jià)值，凸顯了對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)檢測(cè)與分層管理的重要性。當(dāng)前，以MET抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI的聯(lián)合治療策略已取得突破性進(jìn)展，為克服耐藥困境提供了有效路徑。展望未來(lái)，隨著對(duì)MET信號(hào)通路的深入探索和更多高效低毒藥物的研發(fā)，有望構(gòu)建更加完善的NSCLC精準(zhǔn)治療體系。通過(guò)整合分子分型、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與個(gè)體化干預(yù)，MET靶向治療將持續(xù)拓展臨床獲益邊界，為患者帶來(lái)更優(yōu)的生存預(yù)后與生活質(zhì)量，最終推動(dòng)肺癌診療進(jìn)入全程精準(zhǔn)管理的新階段。

審批編號(hào)：CN-173879 有效期至：2026-03-05

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