中風(fēng)后，大腦會啟動“自救模式”，小膠質(zhì)細(xì)胞本來是大腦的“清潔工”和“修理工”，負(fù)責(zé)清理垃圾、保護(hù)神經(jīng)。但有時候它們太賣力在中風(fēng)后變得過度活躍，不僅沒幫忙，反而破壞了血管的修復(fù)。

基于此，2025年12月7日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胡波教授等研究團(tuán)隊在Advanced Science雜志發(fā)表了“Microglial Fkbp5 Impairs Post-Stroke Vascular Integrity and Regeneration by Promoting Yap1-Mediated Glycolysis and Oxidative Phosphorylation”揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞中的Fkbp5通過促進(jìn)Yap1介導(dǎo)的糖酵解和氧化磷酸化，損害卒中后的血管完整性與再生。

本研究發(fā)現(xiàn)了一種卒中后圍繞血管的小膠質(zhì)細(xì)胞新亞群，命名為“卒中激活的血管相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞”（stroke-VAM）。這類細(xì)胞M2型抗炎標(biāo)志物較少，但糖酵解、氧化磷酸化和吞噬能力明顯增強(qiáng)。

研究顯示，F(xiàn)kbp5是調(diào)控stroke-VAM的關(guān)鍵因子：它通過抑制Hippo通路中的 Yap1 磷酸化，促使 Yap1 進(jìn)入細(xì)胞核，從而加劇血腦屏障破壞并阻礙新生血管形成。在Fkbp5條件性敲除小鼠中，stroke-VAM表現(xiàn)出更多M2型特征，能量代謝和吞噬活性降低，結(jié)果血腦屏障損傷減輕、血管再生增強(qiáng)。單細(xì)胞測序還發(fā)現(xiàn)，敲除Fkbp5后，小膠質(zhì)細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的交流增強(qiáng)，有利于血管修復(fù)。

簡言之，這項研究揭示了血管周圍小膠質(zhì)細(xì)胞在卒中后既可“破壞”也可“修復(fù)”腦血管的雙重角色，并指出靶向Fkbp5-Yap1通路可能成為治療急性缺血性卒中的新策略。

圖一 卒中激活的血管相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（stroke-VAM）

為了全面了解卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞的多樣性，作者分析了公開的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來自小鼠短暫性大腦中動脈閉塞（tMCAO）模型和假手術(shù)對照組在卒中后1天的患側(cè)腦組織。

經(jīng)過數(shù)據(jù)質(zhì)控和降維聚類共鑒定出16類細(xì)胞，其中包括4個小膠質(zhì)細(xì)胞簇。將這些小膠質(zhì)細(xì)胞單獨(dú)提取并重新聚類，得到12個亞群。與假手術(shù)組相比，卒中后某些亞群（如簇2、3、8、9、10）顯著增多，而另一些（如簇1、7、11）則減少。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：簇0、1、5表達(dá)穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（如P2ry12、Tmem119）；簇3、8、10具有“疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞”特征（高表達(dá)Spp1等）；簇2、10偏向促炎的M1型；簇4、9則呈現(xiàn)抗炎的M2型特征。

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特別值得關(guān)注的是簇6和簇11：它們既不像M1、M2，也不屬于典型疾病相關(guān)類型，M2標(biāo)志物水平極低，卻顯著富集于血管功能相關(guān)通路，如緊密連接組裝、血腦屏障維持和血管通透性調(diào)控。這兩個簇還表達(dá)多種內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物（如Cldn5、Slc2a1），提示它們是緊貼血管的小膠質(zhì)細(xì)胞。

更關(guān)鍵的是，簇6和11表現(xiàn)出異常活躍的能量代謝：糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）相關(guān)基因明顯上調(diào)。免疫熒光驗證顯示，卒中后圍繞血管的小膠質(zhì)細(xì)胞（Iba1?）確實(shí)高表達(dá)糖酵解酶Hk2和線粒體呼吸鏈蛋白Atp5a1，且線粒體呈碎片化狀態(tài)，吞噬活性也增強(qiáng)，說明它們可能正在清除受損的內(nèi)皮細(xì)胞。

基于這些獨(dú)特特征：低M2標(biāo)志物、高代謝活性、強(qiáng)吞噬能力、血管定位，作者將這一新亞群命名為 “卒中激活的血管相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞”（stroke-VAM）。

最后，在另一個獨(dú)立數(shù)據(jù)集中，研究人員利用stroke-VAM的特征基因成功識別出類似的細(xì)胞群體，證實(shí)了該亞型的可重復(fù)性和普適性。

圖二 Fkbp5調(diào)控stroke-VAM損害血腦屏障并加重卒中損傷

為探究Fkbp5在卒中激活的stroke-VAM中的作用，作者構(gòu)建了小膠質(zhì)細(xì)胞特異性Fkbp5敲除小鼠（Fkbp5ΔMG）。

結(jié)果顯示，敲除Fkbp5后，小鼠在缺血性卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)更好、腦梗死更小、腦水腫和血腦屏障（BBB）滲漏顯著減輕。其BBB關(guān)鍵連接蛋白（如ZO-1、claudin-5、VE-cadherin）表達(dá)更高，內(nèi)皮屏障功能更強(qiáng)；腦內(nèi)促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平降低，外周免疫細(xì)胞浸潤減少，小膠質(zhì)細(xì)胞也保持更“靜息”的形態(tài)。

骨髓移植實(shí)驗證實(shí)，這些保護(hù)作用主要來自小膠質(zhì)細(xì)胞（而非外周巨噬細(xì)胞）中Fkbp5的缺失；在雌雄小鼠中均觀察到一致效果。

綜上，小膠質(zhì)細(xì)胞中Fkbp5缺失可抑制stroke-VAM的有害活化，保護(hù)血腦屏障、減輕炎癥并促進(jìn)修復(fù)，提示Fkbp5是治療缺血性卒中的潛在新靶點(diǎn)。

圖三 Fkbp5驅(qū)動stroke-VAM高代謝活化加重卒中損傷

為探究Fkbp5如何調(diào)控卒中后stroke-VAM，作者在tMCAO模型中分析了Fkbp5敲除小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝與功能變化。

結(jié)果顯示：Fkbp5缺失顯著提升M2抗炎標(biāo)志物（如CD206、IL-10、Arg1）；

吞噬活性下降（CD68減少）；糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）明顯減弱。血管周圍的stroke-VAM數(shù)量減少且更多呈現(xiàn)保護(hù)性表型。

盡管Fkbp5敲除增強(qiáng)了M2特征，但單細(xì)胞測序顯示，這些細(xì)胞仍不同于經(jīng)典M2亞群，而是富集于遷移、血管生成等獨(dú)特通路，凸顯stroke-VAM的異質(zhì)性。

綜上，F(xiàn)kbp5通過驅(qū)動高代謝狀態(tài)（糖酵解+OXPHOS）維持stroke-VAM的促損傷活性；抑制Fkbp5可“關(guān)閉”其過度活化，轉(zhuǎn)而促進(jìn)修復(fù)。

圖四 通過SAFit2藥理學(xué)抑制Fkbp5可改善卒中預(yù)后

基于Fkbp5在缺血性卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞中的有害作用，作者評估了其高選擇性抑制劑SAFit2的治療潛力。在小鼠tMCAO模型中，術(shù)后4小時腹腔注射SAFit2顯著改善神經(jīng)功能、縮小梗死體積、減輕腦水腫并減少血腦屏障滲漏和促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平；同時，小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)更靜息的分支狀形態(tài)。

SAFit2有效提升M2型標(biāo)志物（CD206、IL-10等），抑制卒中激活的血管相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬活性并減弱其特有的高糖酵解（Hk2下調(diào)）和高氧化磷酸化（Atp5a1下調(diào)）代謝特征，同時減少stroke-VAM數(shù)量。

尤為關(guān)鍵的是，即使在卒中后24或72小時給藥，SAFit2仍能顯著改善神經(jīng)功能和減少梗死，表明其治療時間窗可延長至3天。

這些結(jié)果證實(shí)，靶向Fkbp5可通過抑制stroke-VAM的過度活化發(fā)揮強(qiáng)效神經(jīng)保護(hù)作用，為急性缺血性卒中提供了具有廣闊臨床轉(zhuǎn)化前景的新策略。

總結(jié)

本研究揭示了Fkbp5-Yap1軸驅(qū)動卒中后血管相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（stroke-VAM）活化的新機(jī)制，闡明其通過代謝重編程加劇血腦屏障破壞和神經(jīng)炎癥，為缺血性卒中提供了潛在的治療靶點(diǎn)和干預(yù)策略。

文章來源

DOI: 10.1002/advs.202512499

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