在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，被稱為“基因剪刀”的CRISPR基因編輯技術(shù)一直備受關(guān)注，用它修復(fù)一切遺傳性疾病更是愿景。

今年，全球首例個(gè)性化CRISPR基因編輯療法成功應(yīng)用于一名患有罕見(jiàn)遺傳性疾病的嬰兒，為單個(gè)患者量身定制基因編輯療法，讓我們離上述愿景更近了一步。

該案例5月15日發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。12月，該案例被Nature入選為今年的十大突破性進(jìn)展（Nature’s 10 Ten people who helped shape science in 2025）。

接受首例個(gè)性化CRISPR基因編輯療法的嬰兒 ｜ Children’s Hospital of Philadelphia

為他量身定制一種療法

這名嬰兒叫KJ，他患有嚴(yán)重的代謝疾病——氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥。

KJ是家里的第四個(gè)孩子，雖然早產(chǎn)但外表看起來(lái)和健康孩子沒(méi)有太大差異。然而出生兩天后，護(hù)士就發(fā)現(xiàn)了他的異常——KJ的手臂被抬起時(shí)會(huì)變得僵硬，下降過(guò)程中則會(huì)顫抖。檢查發(fā)現(xiàn)，KJ血液中氨的水平遠(yuǎn)超正常值，隨后他被緊急送往費(fèi)城兒童醫(yī)院，并最終確診。

氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥是一種非常罕見(jiàn)的遺傳性代謝紊亂，通常在新生兒期發(fā)病。數(shù)據(jù)顯示，該病美國(guó)新生兒發(fā)病率約為1/1300000~1/60000，歐洲為1/300000，日本為1/320000，我國(guó)曾在405萬(wàn)余名新生兒篩查中確診患兒6例，發(fā)病率約為1/680000。

這種病的危害在于，它會(huì)影響人體內(nèi)尿素的代謝。正常情況下，人體在分解蛋白質(zhì)的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生氨，氨會(huì)進(jìn)一步在肝臟中轉(zhuǎn)化為尿素，然后通過(guò)腎臟排出體外。而該病患兒由于基因突變，體內(nèi)缺少氨轉(zhuǎn)化為尿素過(guò)程中最為關(guān)鍵的酶，因此無(wú)法將氨順利轉(zhuǎn)化為尿素。

當(dāng)過(guò)量的氨在體內(nèi)聚集，患兒會(huì)出現(xiàn)高氨血癥、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)（身體協(xié)調(diào)能力差）、嗜睡甚至昏迷等癥狀，肝臟和大腦會(huì)受到損害。如果等到出現(xiàn)癥狀后再治療，病死率會(huì)高達(dá)50%，而且患兒即使存活下來(lái)，大多數(shù)也會(huì)留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，比如智力障礙或運(yùn)動(dòng)功能障礙等。

由于沒(méi)有針對(duì)性的治療方法， KJ出生后一直住院接受降氨治療，并嚴(yán)格飲食控制。5個(gè)月大時(shí)，他已經(jīng)被列入了肝臟移植名單。

嬰兒KJ與治療他的兩位研究人員丨Children’s Hospital of Philadelphia

為了改善KJ的情況，來(lái)自費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)部的治療團(tuán)隊(duì)，決定為他量身定制一種個(gè)性化的基因編輯療法。在加利福尼亞大學(xué)伯克利分校創(chuàng)新基因組研究所（IGI）研究人員的幫助下，治療團(tuán)隊(duì)針對(duì)KJ體內(nèi)特定的基因變異，設(shè)計(jì)了一種基于CRISPR的基因編輯療法，并通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒將治療藥物精準(zhǔn)遞送至肝臟細(xì)胞。

2025年2月下旬，在六個(gè)多月大時(shí)，KJ接受了第一劑個(gè)性化基因編輯療法的注射。同年3月和4月，他又接受了兩次后續(xù)劑量的治療。

據(jù)研究團(tuán)隊(duì)介紹，KJ在接受治療后沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，短期內(nèi)已經(jīng)顯示出積極的治療效果。他飲食中蛋白質(zhì)攝入量有所增加，對(duì)氨清除藥物的依賴也有所減少，目前整體健康狀況良好，生長(zhǎng)發(fā)育正常。此外，他還能像正常兒童一樣從普通感冒等常見(jiàn)疾病中恢復(fù)，而不會(huì)出現(xiàn)氨在體內(nèi)積累的情況。

盡管初期治療效果令人欣喜，但研究團(tuán)隊(duì)也指出，長(zhǎng)期的隨訪觀察是必要的，以全面評(píng)估這種個(gè)性化基因編輯療法的長(zhǎng)期效果和潛在風(fēng)險(xiǎn)。

基因編輯療法已經(jīng)用于多種疾病，但不具備個(gè)性化

KJ接受的CRISPR-Cas9治療，屬于一種基因編輯技術(shù)，可以精確地改變患者的DNA。

科學(xué)家可以針對(duì)某段DNA序列設(shè)計(jì)向?qū)NA。治療藥物進(jìn)入患者體內(nèi)后，向?qū)NA識(shí)別出目標(biāo)DNA序列，并將Cas9酶引導(dǎo)到這個(gè)位置。然后，Cas9酶從這里切斷DNA的兩條鏈，細(xì)胞識(shí)別到DNA雙鏈斷裂，觸發(fā)緊急修復(fù)機(jī)制，將DNA恢復(fù)為正常的序列。

基于CRISPR-Cas9的基因編輯技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟，正在被用于改善多種疾病患者的生活，如鐮狀細(xì)胞病、β地中海貧血和遺傳性血管性水腫。研究者們還在嘗試使用CRISPR治療其他疾病，包括癌癥、遺傳性高膽固醇和部分遺傳性失明 。

這種技術(shù)有可能解決90%以上的遺傳疾病的致病性變異，雖然每一種變異都不常見(jiàn)，但所有變異相加，影響著全球數(shù)億人。

然而，由于目前每一種基因編輯療法都需要單獨(dú)進(jìn)行開(kāi)發(fā)和審批，需要大量資源，當(dāng)前藥物開(kāi)發(fā)主要集中在相對(duì)常見(jiàn)的基因變異上。開(kāi)發(fā)者希望能以同一種藥物治療大量的同種疾病患者。對(duì)于KJ這樣的罕見(jiàn)基因變異，傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)商沒(méi)有經(jīng)濟(jì)動(dòng)力開(kāi)發(fā)治療方法。

于是，科學(xué)家嘗試建立一個(gè)基因編輯療法模板。證明模板有效之后，開(kāi)發(fā)者面對(duì)新基因突變時(shí)，僅需微小調(diào)整就可以制造出相應(yīng)療法，大大降低治療成本、縮短研發(fā)時(shí)間并提高實(shí)用性。

基因編輯治療開(kāi)始前，KJ的母親抱著KJ ｜ Muldoon Family

第一例個(gè)性化CRISPR基因編輯療法

相比于之前的CRISPR基因編輯療法，KJ治療的特別之處在于，這種療法是針對(duì)他個(gè)人的罕見(jiàn)基因變異開(kāi)發(fā)的，而且從測(cè)得異?；蛐蛄械街圃斐鏊幬铮臅r(shí)不到6個(gè)月。通常，這個(gè)過(guò)程需要花費(fèi)數(shù)年時(shí)間和數(shù)千萬(wàn)美元。

這次的“極速”開(kāi)發(fā)過(guò)程是這樣的：

KJ出生后不久，接受基因檢測(cè)并確定了異常基因。

2個(gè)月內(nèi)，研究者設(shè)計(jì)多種基因編輯器，并篩選出一個(gè)最有效和精確的方法，將其命名為“k-abe”（名稱中加入了KJ的名字）。

KJ5個(gè)月大時(shí)，研究者生產(chǎn)出用于毒理學(xué)測(cè)試的藥物，并在食蟹猴中進(jìn)行安全性研究，估計(jì)KJ的安全初始藥物劑量。

隨后，k-abe被用于攜帶KJ異?；虻男∈?。研究者觀察到藥物有效的表現(xiàn)，生產(chǎn)用于治療的藥物，并進(jìn)行了有效劑量和安全性的進(jìn)一步評(píng)估。

KJ6個(gè)月大時(shí)，研究者向FDA提交了新藥申請(qǐng)并在1周后獲得批準(zhǔn)。

KJ出生后第208天，接受了第一次k-abe治療。

此前，這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在制造基因編輯藥物上進(jìn)行過(guò)五六次嘗試，第一次耗費(fèi)了一年多，之后花費(fèi)時(shí)間越來(lái)越短。這一次在患者身上實(shí)現(xiàn)半年完成藥物制造，并獲得積極的初期治療效果，團(tuán)隊(duì)認(rèn)為已經(jīng)成功開(kāi)發(fā)出了快速研發(fā)個(gè)體化基因編輯療法的模板，并期待類似技術(shù)用于更多疾病。

個(gè)性化治療，或?qū)⒊蔀檫z傳疾病治療的未來(lái)

作為第一例，KJ的個(gè)性化CRISPR基因編輯療法，是在緊急情況下，治療嚴(yán)重新生兒代謝疾病的一種嘗試。k-abe的安全性、有效性，以及KJ的神經(jīng)系統(tǒng)健康情況，仍然需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪評(píng)估。

如果得到驗(yàn)證，這個(gè)技術(shù)模板可以用于其他患者的快速個(gè)體化療法定制，開(kāi)發(fā)數(shù)百種先天性肝臟代謝缺陷相關(guān)疾病的療法，也許還可以延伸至更多遺傳疾病，改變基因編輯療法價(jià)格昂貴的現(xiàn)狀，成為未來(lái)個(gè)性化治療的常規(guī)。

就像KJ的兒科醫(yī)生所說(shuō)，“現(xiàn)在還為時(shí)尚早，我們知道之后會(huì)從KJ身上學(xué)到更多”。

KJ坐在父親的腿上，與他的母親和哥哥姐姐在一起