說起醫(yī)藥創(chuàng)新的難點(diǎn)，人們最先想起的往往是配方和工藝，也可能是稀有原料。

估計(jì)誰也猜不到，現(xiàn)在卡住新藥脖子的，竟然是猴子。

最近幾個(gè)月，醫(yī)藥行業(yè)出現(xiàn)了“重金求猴”的局面，一只猴子竟然要價(jià)12萬元，各大藥企、研究所還瘋狂搶購，要是手慢點(diǎn)，有錢都未必買得到猴。就連社交媒體上，也能看到無奈的醫(yī)藥人發(fā)帖求猴，希望萬能的網(wǎng)友能給點(diǎn)渠道。

01 天價(jià)實(shí)驗(yàn)猴

猴這么貴，藥企還要硬著頭皮買，原因很簡單，猴子是用來做實(shí)驗(yàn)的。什么新療法、新藥物，得先在它們身上進(jìn)行驗(yàn)證，猴哥被治愈了，感覺良好，藥物才有機(jī)會(huì)獲批上市，沒有猴，就不可能拿到批文。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有很多，什么小鼠、兔子、比格犬，但猴子是其中最為重要的，也是無法替代的。

因?yàn)楹镒拥幕蚪M，跟人類的相似度高達(dá)93%以上，無論身體的總體結(jié)構(gòu)，還是器官，以及生殖和免疫系統(tǒng)，都與人類非常非常相似。而且從微觀層面來講，人類疾病的靶點(diǎn)蛋白，在猴子體內(nèi)有幾乎相同的對應(yīng)物，是最佳的模擬者。更重要的是，猴子有一定程度的智能，很多新藥，都是要驗(yàn)證對腦神經(jīng)的治療效果，或者是損傷，如果你用兔子老鼠，它們本來就是頭腦非常簡單的動(dòng)物，藥物讓它們聰明一點(diǎn)還是笨一點(diǎn)，很難直觀體現(xiàn)出來。

所以，目前全球各國的醫(yī)藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)，都廣泛使用實(shí)驗(yàn)猴，過了猴子這關(guān)，才可以進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段。

過去，實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格相對便宜，基本上就是跟著通脹走，在2019年疫情之前，醫(yī)療行業(yè)所用的實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格大致為8000元左右，1只猴=1臺(tái)iPhone，但疫情爆發(fā)后，實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格在短短兩三年時(shí)間之內(nèi)，就漲了30多倍，最高時(shí)達(dá)到驚人的每只23萬元，直接1只猴=1臺(tái)車。

國外的情況更加恐怖，在美國，猴價(jià)竟然漲到了疫情前的15倍，平均每只實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格約為6萬美元，以當(dāng)時(shí)的匯率來算，已經(jīng)超過40萬人民幣了。發(fā)瘋的“竄天猴”，不僅讓藥物開發(fā)成本暴增，也嚴(yán)重耽誤了研究進(jìn)度。

而這次猴價(jià)暴漲，背后的原因就是，全球科研力量機(jī)構(gòu)，都緊急投入了開發(fā)新冠疫苗的工作，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)量暴增，需要用到的猴子也大幅增多，而養(yǎng)猴場中沒有那么多存貨，再加上各國為了切斷疫情獸傳人的渠道，紛紛暫停了活體動(dòng)物進(jìn)出口，實(shí)驗(yàn)猴無法跨國運(yùn)輸，自然就出現(xiàn)了供不應(yīng)求狀況。

今年，“猴荒”似乎又重演了，價(jià)格2個(gè)月內(nèi)上漲30%，前陣子買還是9.3萬元一只，現(xiàn)在已經(jīng)要12萬了。按照業(yè)內(nèi)人士的說法，國內(nèi)的缺口大約在1萬只左右。

好消息是，這次漲價(jià)倒不是因?yàn)橐咔樵颉?/p>

十來年前，我國的藥企較少涉足創(chuàng)新藥，主要是搞仿制，沒有太多的試錯(cuò)需求，但近幾年我國藥企研發(fā)井噴了，對實(shí)驗(yàn)猴的需求大幅增加。以I類新藥為例，也就是在國內(nèi)外都未獲批上市的創(chuàng)新藥，2019到2022年，國家有關(guān)部門受理的I類新藥，從528款飆升到了1318款，2024年，更是達(dá)到了1992款。

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從治療罕見病的孤兒藥，到針對癌癥的特效藥，再到減肥藥，中國創(chuàng)新企業(yè)都有突破，按照工信部的說法，截至今年1月，我國創(chuàng)新藥市場已經(jīng)突破了1000億元大關(guān)，駛上了快車道。

要做實(shí)驗(yàn)的藥多了，猴子的需求也就多了。

I類新藥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，大概需要70只實(shí)驗(yàn)猴，毒理實(shí)驗(yàn)和藥物代謝實(shí)驗(yàn)各消耗一部分，部分大的項(xiàng)目，甚至需要100只以上，無論最后的結(jié)果是成功還是失敗，實(shí)驗(yàn)猴都會(huì)被視為“已污染的樣本”，必須安樂死，無法重復(fù)利用，也不能冒著傳播病原體的風(fēng)險(xiǎn)賣給動(dòng)物園，屬于一次性猴。

2014年時(shí)，購買實(shí)驗(yàn)猴一只差不多7000元，那么實(shí)驗(yàn)只用花49萬元多，如今猴價(jià)在12萬元上下，同樣的實(shí)驗(yàn)流程，就需要840萬元才能完成，對于藥企來說，毫無疑問是個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)，就更不要說那些靠固定經(jīng)費(fèi)做研究的非營利機(jī)構(gòu)了，估計(jì)正在集體發(fā)愁中。

02 此猴非彼猴

可能在普通人的概念里，缺猴根本不是問題，去峨眉山抓呀，去動(dòng)物園買啊，這有什么難的？

景區(qū)的猴子都泛濫了，到處打劫游客，抓去實(shí)驗(yàn)室解決猴荒，豈不是一舉兩得。

關(guān)鍵在于，此猴非彼猴。

首先是品種問題，醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)常用的是兩種猴，恒河猴和食蟹猴，這兩種猴子與人類親緣關(guān)系更近，實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的偏差小，而且這兩種猴子繁殖能力比較好，適合人工飼養(yǎng)，擴(kuò)大種群。其中又以食蟹猴最受青睞，新藥沒有進(jìn)入量產(chǎn)階段，每一克實(shí)驗(yàn)品都貴到爆，食蟹猴身材比較小巧，只有恒河猴的1/2，而給藥是按體重給的，用它會(huì)比較省錢。

過去幾十年，科研機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥公司，都是采用這兩種猴當(dāng)實(shí)驗(yàn)體，他們留下的研究成果以及數(shù)據(jù)，自然也以這恒河猴和食蟹猴為基礎(chǔ)，如果你貿(mào)然換成其它品種，所產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，就沒法跟前人的研究做對比了，畢竟參考系都不同，所以，這里面也有使用慣性的成分在。

另外就是個(gè)控制變量的問題，從野外捕捉的猴子，身上帶有各種寄生蟲和病菌以及對應(yīng)的抗體，對于實(shí)驗(yàn)來說，這種樣本不夠干凈，實(shí)驗(yàn)結(jié)果容易受到干擾。

所以，實(shí)驗(yàn)猴全部都是人工飼養(yǎng)的。流程大概是，先從野外抓猴，在基地內(nèi)的可控環(huán)境中，繁衍兩到三代以上，其子孫才能當(dāng)做實(shí)驗(yàn)猴，而且小猴要從出生開始，就得持續(xù)做體檢，記錄它們的健康情況，篩出病菌感染情況，大約會(huì)有20%不合格的小猴被淘汰掉。

最高等級(jí)的SPF實(shí)驗(yàn)猴，即“無特定病原體”級(jí)別，需要猴子從一出生起，就7x24小時(shí)待在隔離環(huán)境中，呼吸的空氣，吃的食物，都是仔細(xì)過濾的，一輩子都沒有接觸過外界，其中的成本可想而知。

對于中國的實(shí)驗(yàn)猴生產(chǎn)企業(yè)來說，還多了一個(gè)步驟。食蟹猴并非我國本土物種，它們主要分布在越南、印尼等東南亞國家，因此，中國企業(yè)需要到國外進(jìn)口種猴，然后在境內(nèi)繁育種群，并且每隔一段時(shí)間，就要重新引進(jìn)種猴來改善種群的血統(tǒng)多樣性。

目前，全國由40多家企業(yè)生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)猴，總存欄量24萬只，但年產(chǎn)量僅3萬出頭，存在有1萬左右的缺口。

03 藥業(yè)的“猴周期”

為什么存欄量和產(chǎn)量差距這么大呢？其實(shí)也沒啥復(fù)雜的原因，就是猴子繁育成長需要時(shí)間的太長了。

一只食蟹猴，從出生到獲得生育能力，大概需要需要3到4年，就算性成熟之后馬上配種成功，懷孕也得5個(gè)半月，等猴寶寶生出來之后，還要長時(shí)間跟著媽媽喝奶，就跟膠布一樣粘在母猴身上，至少要成長到3歲，才能出欄用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。所以，實(shí)驗(yàn)猴的生產(chǎn)周期，是6到7年。

可能大家不知道這是個(gè)什么概念，養(yǎng)豬養(yǎng)雞你見過吧？養(yǎng)殖戶最害怕的就是，在自己辛苦喂養(yǎng)的這段時(shí)間里，市場發(fā)生劇變，肉價(jià)突然暴跌了，又或者是發(fā)生了什么傳染病，牲畜全都病死了，這會(huì)把底褲都賠掉。而豬的平均出欄時(shí)間，僅僅只有180到200天，養(yǎng)殖戶要都面臨極大的不確定性，生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)猴的企業(yè)只會(huì)更慘。

他們是真正的高ping戰(zhàn)士，6到7年的養(yǎng)猴周期里，啥事情都有可能發(fā)生，沒有人能準(zhǔn)確預(yù)測未來趨勢，不管是增產(chǎn)還是減產(chǎn)，其實(shí)都是動(dòng)作慢擺拍的豪賭，過去二十年里，實(shí)驗(yàn)猴養(yǎng)殖者已經(jīng)賭輸N次了。

21世紀(jì)初，中國醫(yī)藥行業(yè)還處于蹣跚學(xué)步階段，新藥研發(fā)很少，實(shí)驗(yàn)猴供大于求，養(yǎng)殖企業(yè)就拿猴子出口創(chuàng)匯，往美國等發(fā)達(dá)國家賣，一度占據(jù)了全球60%的市場。結(jié)果，2008年金融危機(jī)沖擊了全球，美國和歐洲都沒錢了，很多新藥研發(fā)直接暫停，猴子根本無處可賣，打骨折也不找到銷路，讓這些企業(yè)虧了波大的。

經(jīng)過一段時(shí)間的低迷之后，有的企業(yè)倒閉，有的企業(yè)減小規(guī)模，實(shí)驗(yàn)猴的產(chǎn)量就下去了。結(jié)果又過了幾年，新冠疫情來了，全球藥企為了疫苗和特效藥瘋搶猴子，這時(shí)候存欄卻處于低位，結(jié)果自然是“竄天猴”。

當(dāng)時(shí)，養(yǎng)猴企業(yè)也不知道，疫情會(huì)持續(xù)多久，反正猴價(jià)這么貴，先增產(chǎn)再說吧，有錢不賺是傻子。當(dāng)時(shí)甚至出現(xiàn)了一個(gè)離譜的現(xiàn)象，很多藥企直接重金收購猴場，想控制全行業(yè)的實(shí)驗(yàn)?zāi)芰Γ€有養(yǎng)猴企業(yè)趁著手里猴多，高調(diào)沖刺IPO。

中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)

結(jié)果呢？等疫苗搞完了，實(shí)驗(yàn)猴需求又減少了，再加上我國禁止野生動(dòng)物進(jìn)出口，不能往外頭賣，過了一陣子猴價(jià)就開始從高位回落，有的藥企因?yàn)?strong>高位囤猴，導(dǎo)致生物資產(chǎn)價(jià)值變動(dòng)，凈損失1.77億元。

經(jīng)過社會(huì)的毒打之后，很多養(yǎng)猴企業(yè)又萌生了退意，如果這時(shí)候棄坑，那么恭喜你！又卡延遲了，完美錯(cuò)過了中國創(chuàng)新藥大爆發(fā)帶來的需求增長。

這就是實(shí)驗(yàn)猴，一種不停坐過山車的神奇生物。

04 戰(zhàn)略猴資源

面對猴價(jià)的忽上忽下，學(xué)界也想過找替代方案，準(zhǔn)確來說，在上世紀(jì)末動(dòng)物福利思潮崛起之后，就有人開始找備胎了，畢竟，用活猴做實(shí)驗(yàn)，確實(shí)很難稱得上“人道”，各大企業(yè)屢屢被動(dòng)保組織批評(píng)，壓力山大。

很有意思的是，支持和反對動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的人，用的是同樣的論據(jù)。

通過動(dòng)物試驗(yàn)的藥物中，有95%都在人體臨床試驗(yàn)中失敗了，以艾滋病疫苗為例，前前后后有85款，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好，在人體中無效或者產(chǎn)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。反對者認(rèn)為，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)其實(shí)沒有想象中靠譜，無法可靠地預(yù)測人體試驗(yàn)結(jié)果，所以不做也罷；支持者認(rèn)為，這恰恰證明了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)極其必要，就是因?yàn)楹锔鐡醯?，才只?5款瑕疵新品坑了臨床志愿者，假如不做，可能就是幾千款。

以前這種嘴仗，也就吵吵而已，因?yàn)閴焊鶝]有替代方案存在，是隨著科技發(fā)展，出現(xiàn)了幾個(gè)相對可行的選項(xiàng)。

目前呼聲比較高的，是人工智能，科學(xué)家們把過往的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入AI，讓AI學(xué)習(xí)大量的藥物知識(shí)與原理，再告訴它新藥的成分，從而模擬結(jié)果，據(jù)說準(zhǔn)確率挺高。美國食品藥品管理局，就搞了AnimalGAN（動(dòng)物生成對抗網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃），預(yù)測藥物性肝損傷準(zhǔn)確率高達(dá)83%。

還有學(xué)者想用類器官來替代，這玩意，就是利用特殊手段，把干細(xì)胞在體外培養(yǎng)成的微型、簡化版的組織結(jié)構(gòu)，能一定程度上模仿真實(shí)器官，從而以小見大，反映藥物如何影響身體。

在疫情之前，這兩種手段只能用來進(jìn)行早期研究找靈感，未被批準(zhǔn)用于替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但是隨著疫情中爆發(fā)了缺猴危機(jī)，美國干脆順?biāo)浦?，?022年9月正式通過了《FDA現(xiàn)代化法案2.0》，刪除了“必須進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”的條款，歐盟也更新了法規(guī)，從2026年起逐步淘汰化學(xué)品安全評(píng)估中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，轉(zhuǎn)向新方法。

但是有很多學(xué)者對此這兩種替代方法，持保留意見。AI模擬實(shí)驗(yàn)，除了可靠性存疑之外，更大的問題在于標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，不管是中國用的實(shí)驗(yàn)猴，還是美國買的實(shí)驗(yàn)猴，都是猴，那AI可就說不定了，大家用的模型不一樣，再加上每次生成的結(jié)果有隨機(jī)性，很可能同一款藥物得到完全不同的結(jié)論。

類器官也被質(zhì)疑有嚴(yán)重局限性，畢竟人體是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，只還原單個(gè)器官，不能說明什么問題。這就好像，你往燒汽油的車?yán)锛恿瞬裼?，然后測試出油箱未遭腐蝕，就以為這車能燒柴油。

可能正是因?yàn)檫@兩點(diǎn)，我們中國投入了大量精力研究類器官等替代方案，卻沒有跟隨歐美，立法逐步取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在人命和猴命之間，優(yōu)先選擇了前者。

反正對于中國藥企來說，未來很長一段時(shí)間里，研發(fā)還是離不開猴子，得想辦法解決猴價(jià)過山車問題。

而且，疫情后我國收緊了對野生動(dòng)物進(jìn)出口的管理，只有特批渠道能走，食蟹猴種猴進(jìn)口受到了很大的影響。很多企業(yè)的猴群，因?yàn)橐驗(yàn)?strong>種猴衰老，出現(xiàn)了繁殖能力下降的情況，需要年輕力壯的來接替，而猴群也得持續(xù)摻入新的血統(tǒng)，從而避免近親結(jié)婚產(chǎn)生的遺傳病。有行業(yè)人士分析，別看現(xiàn)在年產(chǎn)3萬只，再過幾年，國內(nèi)種群衰退，可能實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)量要降到1萬，那缺口就大了。

他們認(rèn)為，想要醫(yī)藥創(chuàng)新能夠低成本、穩(wěn)定運(yùn)作，實(shí)驗(yàn)猴不能全靠哈耶克大手自己調(diào)節(jié)，我國應(yīng)該建立自己的實(shí)驗(yàn)猴戰(zhàn)略儲(chǔ)備。像美國，雖然喊著要取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但政府還是花費(fèi)巨資，運(yùn)營著了7個(gè)國家靈長類研究中心，總共養(yǎng)了2.5萬只猴子，平時(shí)為非營利研究提供實(shí)驗(yàn)對象，也在緊急時(shí)支援給企業(yè)。

其實(shí)中國也完全可以這樣做，由官方出面找海外猴源，避免檢疫風(fēng)險(xiǎn)，然后像建糧倉一樣，囤一部分猴子，用來改善供需關(guān)系，讓供應(yīng)更加穩(wěn)定。

工欲善其事，必先利其器，我們已經(jīng)不是以前那個(gè)只會(huì)做仿制藥的國家了，進(jìn)入自主創(chuàng)新時(shí)代，配套的猴山先得搞起來。