文|菠蘿

（一）

腸癌和胰腺癌是消化道腫瘤的兩座“大山”，尤其是晚期。大家都知道胰腺癌被稱為“癌中之王”，其實(shí)腸癌一旦轉(zhuǎn)移，也是很麻煩的事情。很多患者即使能手術(shù)，后續(xù)也面臨不小的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

腸癌和胰腺癌還有個(gè)共同特點(diǎn)，就是KRAS 基因突變比例高。KRAS是最早被發(fā)現(xiàn)，最廣泛存在的致癌基因之一，也是最難開發(fā)藥物的靶點(diǎn)之一。幾十年來，科學(xué)家做夢都想搞定它，但因?yàn)镵RAS蛋白特殊的性質(zhì)，導(dǎo)致極難設(shè)計(jì)藥物。因此，攜帶KRAS基因突變的患者長期被貼著“沒有特效靶向藥”的標(biāo)簽。

最近幾年，針對KRAS的靶向藥終于有了突破，尤其是特殊的KRAS-G12C突變，上市了多個(gè)靶向藥。另外，還有能抑制其它KRAS突變的靶向藥也已經(jīng)在臨床研究中展現(xiàn)了不錯(cuò)的療效，上市應(yīng)該只是時(shí)間問題。

除了靶向藥，科學(xué)家針對KRAS突變還在探索各種各樣的治療方法，比如說治療性癌癥疫苗。所謂治療性癌癥疫苗，就是用于已經(jīng)生病的患者，針對他/她的腫瘤特性，用疫苗激活體內(nèi)針對性的免疫反應(yīng)，清除殘留癌細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)。

就在這幾天，頂尖雜志《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究結(jié)果，顯示針對KRAS特定突變的，代號為ELI-002-2P癌癥疫苗在1期臨床研究中取得了初步成功：它能激活患者體內(nèi)針對突變的免疫反應(yīng)，而且多位患者實(shí)現(xiàn)了多年無瘤生存，令人振奮！

（二）

“癌癥疫苗”的概念并不新鮮。KRAS突變后的癌細(xì)胞長得和正常細(xì)胞不一樣，會(huì)產(chǎn)生特殊的蛋白多肽。理論上，我們可以把這種變異的特征做成疫苗，打進(jìn)身體，告訴免疫細(xì)胞：“記住有這個(gè)長相的細(xì)胞，去殺光它們！”

但想法很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。過去幾十年，針對 KRAS 的各種多肽疫苗嘗試了一次又一次，大多以失敗告終。所有人都在問：為什么總是失敗呢？

有一幫科學(xué)家認(rèn)為，問題出在了“疫苗遞送”的過程中。

人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的大本營是淋巴結(jié)。多肽疫苗打進(jìn)身體后，必須得從注射的部位（通常是皮膚或肌肉）跑到淋巴結(jié)里，才能有效地訓(xùn)練T細(xì)胞。

但傳統(tǒng)的多肽疫苗分子太小了，一打進(jìn)血管，還沒來得及到淋巴結(jié)，就被血液沖散了，或者直接隨著新陳代謝被肝腎排出了體外。就像你想送教官去部隊(duì)（淋巴結(jié)）上課，結(jié)果教官在路上就走丟了，根本沒到部隊(duì)，那士兵們（T細(xì)胞）自然學(xué)不到本事，產(chǎn)生不了針對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

所以，多肽疫苗領(lǐng)域一個(gè)長期未解決的核心難題就是，如何讓疫苗精準(zhǔn)地、高效地進(jìn)入淋巴結(jié)？

這次研究的最大亮點(diǎn)之一，就是設(shè)計(jì)了一種特殊的“雙親性”分子來解決這個(gè)問題。

這款名為 ELI-002-2P 的疫苗，多肽不僅包含了特定KRAS 的突變序列（G12D或G12R），最關(guān)鍵的是，科學(xué)家給它裝上了一個(gè)特殊的“雙親性”尾巴。這個(gè)尾巴有個(gè)神奇的特性：它特別喜歡結(jié)合血液里的白蛋白。

白蛋白是血液里含量最豐富的蛋白質(zhì)，而且它有一個(gè)天然的特性：會(huì)源源不斷地流向淋巴結(jié)。

疫苗一注射進(jìn)體內(nèi)，就會(huì)利用那個(gè)特殊的尾巴，緊緊抱住路過的白蛋白，就像搭了免費(fèi)的公共汽車，大搖大擺地直達(dá)了免疫大本營——淋巴結(jié)。一旦疫苗在淋巴結(jié)里高濃度富集，就開始對免疫T細(xì)胞進(jìn)行“魔鬼訓(xùn)練”，產(chǎn)生更好的激活效果。

這就是這項(xiàng)研究的顛覆性創(chuàng)新：它不再依賴運(yùn)氣的隨機(jī)擴(kuò)散，而是利用人體自身的生理機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了疫苗精準(zhǔn)投送。

（三）

雖然還只是1期研究，只有25名患者參與，但結(jié)果超出了預(yù)期。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組了25位，攜帶特定KRAS突變（G12D或G12R）的“極高危”胰腺癌或腸癌患者的患者。他們做完了標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)和化療后，血液檢測依然提示有殘留，有的是 ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）陽性，有的是腫瘤標(biāo)記物陽性，有的兩者都是陽性。對于這樣的患者，如果不進(jìn)一步治療，幾乎100%會(huì)復(fù)發(fā)，而且通常很快。

這25位高危患者接種了新型疫苗，然后平均隨訪了約20個(gè)月。結(jié)果如何呢？

接種疫苗后，17位（68%）的患者體內(nèi)都檢測到了比較強(qiáng)的針對 KRAS 突變的T細(xì)胞。這說明疫苗接種效率很高，多數(shù)患者免疫系統(tǒng)都被喚醒了，這些人被歸入“強(qiáng)響應(yīng)組”，而剩下的8位則都被歸入“弱響應(yīng)組”。

截至論文投稿的時(shí)候，“弱響應(yīng)組”的8位患者都已經(jīng)復(fù)發(fā)，其中7位已經(jīng)去世。

而“強(qiáng)響應(yīng)組”17位患者中，有11位都沒有出現(xiàn)影像學(xué)的進(jìn)展！

這11位沒有進(jìn)展的患者中，有6位曾出現(xiàn)過腫瘤標(biāo)記物或ctDNA升高，于是接受了化療或免疫療法的預(yù)防性治療。這就是最近很熱門的，基于ctDNA或者叫微小殘留病灶（MRD）指標(biāo)的精準(zhǔn)治療。在影像上還看不到復(fù)發(fā)，但血液里已有信號時(shí)就動(dòng)手，大概率會(huì)比等到看到腫瘤再治的成功率要更高。

而另外5位“強(qiáng)響應(yīng)組”更厲害，他們一直沒任何進(jìn)展，血液指標(biāo)也一直正常。除了接種疫苗，什么后續(xù)治療都沒有做。

整體來看，和“弱響應(yīng)組”相比，“強(qiáng)響應(yīng)組”的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了驚人的86%！對于高危的胰腺癌和腸癌，這個(gè)數(shù)據(jù)堪稱驚艷。

（四）

在失敗了幾十年后，最近幾年癌癥疫苗開始出現(xiàn)一系列突破和曙光。

除了這次的多肽疫苗，大家可能還聽過mRNA核酸疫苗。這種在新冠疫情期間被快速推進(jìn)的技術(shù)，現(xiàn)在被廣泛用于癌癥疫苗的研究，也已經(jīng)取得了早期臨床研究成功。

但目前的mRNA疫苗最大的瓶頸之一是價(jià)格。因?yàn)檫@類疫苗絕大多數(shù)都是個(gè)性化的，很多需要先取患者腫瘤組織，去實(shí)驗(yàn)室測序，然后單獨(dú)定制。不僅周期長，費(fèi)用也相當(dāng)不菲，有點(diǎn)像個(gè)性化的CAR-T免疫細(xì)胞療法。

與之相反，這次的多肽疫苗是“現(xiàn)貨型”的，就像流感疫苗一樣，生產(chǎn)好就可以放在那，隨取隨用，更像傳統(tǒng)靶向藥，可以用于一系列的患者。它未來如果成功上市，價(jià)格應(yīng)該會(huì)更親民，惠及更多普通家庭。

當(dāng)然，現(xiàn)在說ELI-002-2P 疫苗已經(jīng)成功還為時(shí)尚早，畢竟這只是一個(gè)I期臨床試驗(yàn)，人數(shù)還少，也不是隨機(jī)對照。這次最大的意義，是它證明了通過精巧的化學(xué)修飾，我們有可能顯著提升多肽疫苗的遞送效率，產(chǎn)生有意義的臨床效果。

如果后續(xù)大規(guī)模研究證實(shí)有效，那未來的胰腺癌或結(jié)直腸癌患者，如果檢測出特定的KRAS突變，就可能用這類腫瘤疫苗，作為防止手術(shù)后復(fù)發(fā)的精準(zhǔn)免疫激活方案。這比亂吃各種保健品可強(qiáng)多了。

期待更多的好消息！致敬科學(xué)，致敬生命！

參考文獻(xiàn)：

Wainberg, Z.A., Weekes, C.D., Furqan, M.et al. Lymph node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: phase 1 AMPLIFY-201 trial final results. Nat Med31, 3648–3653 (2025).