你有沒有想過，為什么有人會對阿片類藥物（像醫(yī)生用的嗎啡、讓人成癮的芬太尼）產生依賴？這些藥物之所以能 操控人的行為，甚至讓人明知有害還忍不住尋求，本質上是在偷偷改變大腦里的 “信號線路”—— 尤其是那些管情緒、欲望的神經回路。

在我們大腦深處，藏著兩個不起眼卻超關鍵的零件：內側韁核和腳間核。平時，它們會悄悄處理我們的焦慮、討厭的感覺，也會參與判斷 “什么東西值得追求”（比如好吃的、開心的事）。但當阿片類藥物進入大腦，就會精準干擾這個零件的開關——μ- 阿片受體。

2025年12月1日，來自美國國立衛(wèi)生研究院的Ramesh Chittajallu及其研究團隊做了一項專門研究，標題為《Complex opioid-driven modulation of glutamatergic and cholinergic neurotransmission in a GABAergic brain nucleus associated with emotion, reward, and addiction》，相關成果發(fā)表在《eLife》期刊上。本研究本研究揭示了μ-阿片受體（mOR）在小鼠內側韁核-腳間核（mHb-IPN）回路中的雙重調控作用，這些發(fā)現(xiàn)為理解阿片類藥物調控情緒、獎賞與成癮行為的神經機制提供了關鍵依據。

mHb 神經元分類及 mOR 在韁核 - 腳間核軸的表達

首先，研究借助 Allen 腦研究所單細胞 RNA 測序數(shù)據，明確 mHb 主要含 SP 神經元（Tac1 基因標記）與膽堿能神經元（Chat 基因標記），二者轉錄組特征不同且空間分布有別，SP 神經元多在背側 mHb，膽堿能神經元多在腹側 mHb。通過 Cre 轉基因小鼠結合報告基因，觀察到 SP 神經元主要支配 IPN 的 IPL 亞區(qū)，膽堿能神經元支配 IPR/IPC 亞區(qū)。mRNA 水平上，部分 Chat 神經元亞型和 Tac1 神經元亞型均有 Oprm1（編碼 mOR）表達；蛋白水平上，mOR 在 mHb、韁核腳間束及 IPN 均有表達，且 IPN 中 IPL 亞區(qū) mOR 密度最高，IPR 次之，IPC 最低，為后續(xù)研究 mOR 功能提供了解剖基礎。

mOR 激活抑制 SP 神經元介導的 IPL 谷氨酸能傳遞

鑒于 IPL 亞區(qū) mOR 表達量高，且 SP 神經元主要投射至此，研究用 Tac1Cre:Ai32 小鼠結合光遺傳學與膜片鉗技術，探究 mOR 激動劑 DAMGO 對該通路的影響。結果顯示，施加 500nM DAMGO 后，光誘發(fā)的 AMPAR 介導的 EPSC 振幅顯著降低，洗脫后部分恢復。同時，配對脈沖比率（PPR）明顯升高，表明 mOR 激活可能通過減少突觸前遞質釋放概率，抑制 SP 神經元向 IPL 的谷氨酸能傳遞，這與 mOR 在多數(shù)腦區(qū)的經典抑制作用一致。

mOR 激活增強膽堿能神經元介導的 IPN 谷氨酸能傳遞

接下來，研究轉向膽堿能神經元介導的 mHb-IPN 神經傳遞，以 ChatCre:Ai32 小鼠為模型，聚焦 mOR 與膽堿能神經支配均較多的 IPR 亞區(qū)。在基礎條件下，光誘發(fā)的 IPN 突觸反應僅由 AMPAR 介導。施加 DAMGO 后，AMPAR EPSC 振幅顯著且可逆地增強，與 SP 神經元通路效應相反。此外，低濃度 DAMGO、其他 mOR 激動劑（甲硫氨酸腦啡肽、嗎啡）均能引發(fā)類似增強效應，而 mOR 拮抗劑 CTAP 可阻斷該效應。部分基礎狀態(tài)下無 AMPAR EPSC 的神經元，在 DAMGO 作用下出現(xiàn)了顯著的 AMPAR 介導反應，且該增強效應在 IPN 各亞區(qū)均存在。

mOR 激活提升膽堿能神經元傳遞保真度與興奮 - spike 耦合

考慮到 mHb 膽堿能神經元在體可能有較高放電頻率，研究模擬其生理放電模式（5Hz），觀察 mOR 激活對突觸傳遞的影響。結果發(fā)現(xiàn)，基礎狀態(tài)下 5Hz 刺激會導致 AMPAR EPSC 快速衰減，而 DAMGO 處理后，這種活動依賴性衰減幾乎消失，突觸傳遞保真度顯著提高。電流鉗記錄顯示，DAMGO 可增加 IPR 神經元對 5Hz 刺激的興奮 - spike 耦合成功率，即更易引發(fā)動作電位，表明 mOR 激活能增強膽堿能神經元通路對下游 IPN 神經元的募集作用。

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mOR 對 IPR 區(qū) SP 與膽堿能神經元傳遞的雙向調控

接下來，作者在研究中發(fā)現(xiàn) mOR 激活對 IPR 區(qū)光誘發(fā) EPSC 和自發(fā)性 EPSC（sEPSC）影響相反，進而探究是否存在其他神經輸入。高分辨率成像顯示，SP 神經元在 IPR 區(qū)有突觸 bouton 樣結構，且能誘發(fā)顯著的 AMPAR EPSC。DAMGO 對該 SP 神經元 - IPR 通路的 AMPAR EPSC 有抑制作用，且 PPR 升高；而對 IPR 區(qū)膽堿能神經元介導的 AMPAR EPSC 仍為增強作用，首次證實 IPR 區(qū)存在 SP 與膽堿能神經元的雙重輸入，且 mOR 對二者傳遞有雙向調控作用。

mOR 調控作用的發(fā)育性變化

接下來，研究拓展至不同發(fā)育階段（P15 至成年），發(fā)現(xiàn) mOR 對膽堿能神經元 - IPR 通路的調控具有發(fā)育依賴性。青春期前（P15-23），DAMGO 抑制 AMPAR EPSC；青春期后期（P35-60）逐漸轉為增強效應，成年后穩(wěn)定。而 SP 神經元介導的傳遞在各發(fā)育階段均被 DAMGO 抑制，與 mOR 蛋白在 IPR 區(qū)各發(fā)育階段表達水平穩(wěn)定的情況不同，提示 mOR 對膽堿能神經元通路的調控機制隨發(fā)育發(fā)生改變，可能與青少年對阿片類藥物敏感相關。

Kv1 通道對 IPN 煙堿能信號的調控

mHb-IPN 回路中存在煙堿能受體，但常規(guī)刺激難誘發(fā)其介導的 EPSC。研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能神經元高表達 Kv1.2 鉀通道。阻斷谷氨酸能傳遞后，抑制 Kv1 通道（用 4-AP 或樹突毒素 -α）可誘發(fā) IPR 區(qū) nAChR 介導的 EPSC，該反應能被 nAChR 拮抗劑 DHβE 阻斷。此外，不同小鼠模型實驗表明，Kv1 通道抑制后，Chat 相關小鼠可出現(xiàn) nAChR EPSC，Tac1Cre:Ai32 小鼠則無，且膽堿酯酶抑制劑可延長 nAChR EPSC 時程，證實 Kv1 通道是 IPN 煙堿能信號的分子制動器。

mOR 激活增強IPN煙堿能傳遞且依賴Oprm1基因

在 Kv1 通道被抑制的條件下，DAMGO 可顯著增強膽堿能神經元介導的 nAChR EPSC 振幅，且該效應能被 DHβE 阻斷。同時，電刺激與光刺激誘發(fā)的 nAChR EPSC 均能被 DAMGO 增強。在 Oprm1 基因敲除小鼠中，DAMGO 無法增強谷氨酸能或煙堿能傳遞，但 GABAB 受體激動劑仍能發(fā)揮作用，證實 mOR 在該調控中的特異性。綜合來看，mOR 對 mHb-IPN 回路不同通路傳遞有差異化調控，共同影響 IPN GABA 能神經元的突觸募集。

總結

該研究聚焦內側韁核（mHb）- 腳間核（IPN）回路，系統(tǒng)探究 μ- 阿片受體（mOR）對該回路神經傳遞的調控作用。通過光遺傳學、膜片鉗、單細胞 RNA 測序及免疫細胞化學等技術，發(fā)現(xiàn) mOR 對 mHb 中兩種核心神經元通路存在雙向調控：抑制 P 物質（SP）神經元介導的谷氨酸能傳遞（如 IPL、IPR 區(qū)），同時增強膽堿能神經元介導的谷氨酸能傳遞（IPR、IPC 區(qū)），且后者存在 “解鎖” 潛伏突觸反應、提升傳遞保真度與興奮 - spike 耦合效率的作用；還首次發(fā)現(xiàn) SP 神經元向 IPR 區(qū)的功能性投射及 mOR 對其的抑制效應。研究進一步揭示 mOR 對膽堿能神經元通路的調控具有發(fā)育依賴性（青春期由抑制轉為增強），明確 Kv1 通道是 IPN 煙堿能信號的 “分子制動器”，且 mOR 激活可在 Kv1 通道抑制后增強煙堿能傳遞，上述效應均依賴 Oprm1 基因。

這些發(fā)現(xiàn)為理解阿片類藥物調控情緒、獎賞與成癮行為的神經機制提供了關鍵依據。

研究展望

本研究揭示了 μ- 阿片受體在內側韁核（medial habenula, mHb）與腳間核（interpeduncular nucleus, IPN）之間神經傳遞過程中的重要作用。研究者提供了具有說服力的證據，表明 μ- 阿片受體激活對 P 物質神經元和膽堿能神經元介導的神經傳遞具有差異性影響，且鉀離子通道的阻斷可 “揭示”煙堿能膽堿突觸反應。這項研究成果將引起研究該腦區(qū)（即內側韁核 - 腳間核回路）的科研人員的高度關注，同時也可能為研究動機行為的更廣泛神經科學領域提供重要參考。

https://doi.org/10.7554/eLife.106062.3.sa0

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