編者按：DNA修復通路是癌細胞賴以生存的重要生命線。針對癌細胞的兩條修復通路，科學家們正基于合成致死機制，通過開發(fā)新型Polθ抑制劑，與已有的PARP抑制劑聯(lián)手，嘗試堵死癌細胞的“逃生之路”。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進癌癥等疾病疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

在生命過程中，我們體內的細胞隨時可能面臨各種意外——無論是輻射等外界刺激，還是細胞復制時出錯，都會導致DNA損傷。一旦DNA損傷積累，就可能引起基因突變，影響正常細胞功能。

幸運的是，細胞擁有一套精密的修復系統(tǒng)，能及時發(fā)現(xiàn)并修復受損的DNA，維持遺傳信息的完整與穩(wěn)定。其中，對于DNA雙鏈斷裂，同源重組（HR）修復是實現(xiàn)精確修復的關鍵方式。在BRCA1和BRCA2基因的幫助下，這一機制使用同源DNA模板，完成對受損雙鏈的修復。

不過，癌細胞顯然是個另類。在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等癌癥類型中，

BRCA1/2

這一弱點，恰好成為科學家對付癌癥的突破口。這類同源重組修復缺陷的癌細胞理論上應該非常脆弱，尤其容易被那些能誘導DNA損傷或阻礙雙鏈修復的藥物攻擊。基于這一思路，PARP抑制劑應運而生，并已成為治療這類癌癥的重要療法。

圖片來源：123RF

但現(xiàn)實往往比理想復雜。PARP抑制劑目前只對大約60%的患者有效，并且很多患者在治療后會出現(xiàn)耐藥問題。究其原因，狡猾的癌細胞還有另一條備用的修復通路。

這條通路的關鍵就是DNA聚合酶θ（Polθ）。Polθ是一種包含了聚合酶和解旋酶的融合蛋白。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Polθ可以引導一種名為非同源末端連接的低保真修復機制。與同源重組修復相比，這種修復方式的精確度較差、容易出錯，但至少可以修復DNA雙鏈斷裂，維持癌細胞的基本生存需求。

因此，Polθ與PARP抑制劑構成了合成致死的關系——切斷一條修復通路，癌細胞還有備選方案；但如果通過兩種抑制劑同時阻斷兩條通路，癌細胞就將因無法應對DNA損傷而走向死亡。

值得一提的是，Polθ還能賦予細胞對PARP抑制劑、電離輻射和其他DNA損傷劑的耐藥性。這種酶在大多數(shù)乳腺癌以及卵巢癌和胰腺癌中表達上調，其過表達與癌癥患者預后不良相關。

基于這些背景信息，近10年來，Polθ已經(jīng)被視作極具潛力的癌癥藥物靶點，目前已有數(shù)款針對Polθ聚合酶與解旋酶的抑制劑進入臨床試驗階段，單藥使用或與PARP抑制劑聯(lián)合使用，用于DNA修復缺陷實體瘤的治療。如何進一步提升此類分子的口服生物利用度、耐受性、藥理活性等指標，成為Polθ抑制劑研發(fā)的重要方向。

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在一項近期研究中，研究團隊開發(fā)了一款全新的Polθ聚合酶變構抑制劑。

根據(jù)論文，這款小分子抑制劑高效且具有選擇性，在小鼠實驗中，口服生物利用度接近90%。該抑制劑及其活性代謝產(chǎn)物在血漿、肝微粒體和肝細胞中都有較長的半衰期。

BRCA1

BRCA2

如今，針對DNA修復缺陷的靶向療法正在不斷進化。未來，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的驗證，期待這類藥物將開啟合成致死療法的新篇章，讓更多患者受益于這種“雙重打擊”的精準抗癌策略。

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