編者按：分子膠作為一種新興的藥物治療模式，通過促使兩種蛋白特異性結(jié)合而發(fā)揮作用，為攻克眾多傳統(tǒng)手段難以觸及的致病蛋白提供了新的策略。盡管前景廣闊，分子膠的發(fā)現(xiàn)仍是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的科研任務(wù)。藥明康德依托其一體化藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，融合了DNA編碼化合物庫（DEL）、親和篩選質(zhì)譜（ASMS）以及高通量篩選（HTS）等多項(xiàng)前沿技術(shù)，為全球合作伙伴提供高效、系統(tǒng)的解決方案，攜手加速將分子膠從科研構(gòu)想到臨床現(xiàn)實(shí)的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。本文將盤點(diǎn)2025年以來全球范圍內(nèi)分子膠研發(fā)管線迎來的新進(jìn)展，這些進(jìn)展涉及癌癥、炎癥性疾病等多個(gè)疾病領(lǐng)域。

“分子膠”，顧名思義，它就像一種粘合劑，通過特異性指引兩種或多種大分子結(jié)合在一起，進(jìn)而產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。作為作為蛋白降解劑（TPD）的重要類型之一，分子膠降解劑可誘導(dǎo)E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間新型相互作用，從而導(dǎo)致靶蛋白降解。由于減輕了對靶蛋白上的活性相關(guān)口袋的需求，這類藥物有潛力實(shí)現(xiàn)對傳統(tǒng)“不可成藥”靶點(diǎn)的降解，亦或是信號通路的抑制和激活，從而在諸多疾病領(lǐng)域打開治療新局面。

2025年分子膠在研管線研究進(jìn)展盤點(diǎn)

2025年以來，分子膠研發(fā)管線取得一系列新進(jìn)展，適應(yīng)癥涉及非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等癌癥，以及炎癥和代謝等疾病等。

12月，Pin Therapeutics公司基于其創(chuàng)新“p53合成激活”機(jī)制開發(fā)的口服CK1α選擇性降解劑PIN-5018已在1期臨床試驗(yàn)中完成首例患者給藥。該患者罹患腺樣囊性癌（ACC）——一種罕見且治療選擇有限的惡性腫瘤。在兩個(gè)患者來源異種移植ACC模型中，PIN-5018展現(xiàn)出抗腫瘤活性：其中一模型實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），另一模型出現(xiàn)明顯腫瘤縮小，為推進(jìn)臨床研究提供了有力支持。CK1α是一種由CSNK1A1基因編碼的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，已被證實(shí)對許多不同類型的惡性血液腫瘤和實(shí)體瘤的生長和存活至關(guān)重要。

12月，達(dá)歌生物宣布其針對靶點(diǎn)HuR（Human antigen R）的分子膠降解劑DEG6498，已在中國完成首位臨床試驗(yàn)受試者給藥， 由此正式啟動(dòng) 首次人體1期研究。HuR是一種RNA結(jié)合蛋白，它在癌癥、炎癥和代謝等疾病的進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，此前被業(yè)界認(rèn)為是無法成藥的靶點(diǎn)。DEG6498能誘導(dǎo)E3泛素化連接酶Cereblon（CRBN）與RNA結(jié)合蛋白HuR的相互作用，從而促進(jìn)HuR蛋白的靶向降解。

11月，康樸生物公布分子膠降解劑epaldeudomide (KPG-818) 用于治療血液腫瘤的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在既往接受過兩個(gè)度胺類藥物、至少一種蛋白酶抑制劑及一種抗CD38單抗的難治或復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者（RRMM）中，KPG-818與地塞米松聯(lián)用療效顯著，客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為94%。KPG-818歸屬E3泛素連接酶復(fù)合物CRL4-CRBN調(diào)節(jié)劑，對靶點(diǎn)CRBN具有高親和力，可以高效降解鋅指轉(zhuǎn)錄因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），具有廣譜免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和抗腫瘤作用。

10月，Revolution Medicines宣布，其在研RAS（ON）G12C選擇性抑制劑elironrasib（RMC-6291）在既往接受過KRAS（OFF）G12C抑制劑治療的

KRAS G12C

KRAS G12C

9月，Revolution Medicines公司宣布了daraxonrasib（RMC-6236）的1期臨床試驗(yàn)最新進(jìn)展。Daraxonrasib是一款泛KRAS分子膠抑制劑，借助天然產(chǎn)物中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，成功招募了cyclophilin這一呈遞蛋白，實(shí)現(xiàn)了對激活態(tài)RAS蛋白的特異性靶向與有效抑制。在二線及以上轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中，攜帶

RAS G12X

RAS

KRAS G12

9月，C4 Therapeutics公司公布了靶向IKZF1/3的在研分子膠cemsidomide治療MM患者的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在接受過多線治療的RRMM患者中，cemsidomide聯(lián)合地塞米松展現(xiàn)出強(qiáng)勁且持久的抗腫瘤活性。最高劑量組（100 μg）患者的ORR達(dá)50%；75 μg劑量組的ORR為40%。所有劑量組的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為9.3個(gè)月。該公司計(jì)劃在2026年初啟動(dòng)注冊性臨床試驗(yàn)。藥效學(xué)結(jié)果顯示，該產(chǎn)品與地塞米松聯(lián)用可高效降解靶蛋白并激活T細(xì)胞，在人外周血單核細(xì)胞中，IKZF1的降解率＞50%、IKZF3降解率＞80%，且在所有劑量下均顯著增強(qiáng)T細(xì)胞活化和IL-2等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

8月，Monte Rosa Therapeutics公司開發(fā)的靶向NEK7的分子膠蛋白降解劑MRT-8102，在1期臨床試驗(yàn)中已完成首例患者給藥。這款口服選擇性分子膠降解劑有望用于治療與NLRP3、IL-1β和IL-6失調(diào)相關(guān)的炎癥性疾病。此外今年3月，Monte Rosa Therapeutics公司還在第四季度季報(bào)中公布了多款在研分子膠降解劑的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中，靶向降解GSPT1的分子膠降解劑MRT-2359，在治療對雄激素受體靶向療法耐藥的去勢抵抗性前列腺癌患者時(shí)表現(xiàn)出抗癌活性，這些患者的腫瘤廣泛表達(dá)c-MYC。靶向VAV1的分子膠降解劑MRT-6160，在健康志愿者中進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并且可將外周血T細(xì)胞中的VAV1水平降低超過90%。

6月，百時(shí)美施貴寶在歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)上展示了其蛋白降解劑研發(fā)進(jìn)展。其中，靶向Ikaros/Aiolos的新型E3泛素連接酶Cereblon（CELMoD）分子膠藥物golcadomide聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤療效顯著，ORR達(dá)94%，CR率為63%。該產(chǎn)品針對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤已經(jīng)進(jìn)入3期臨床研究階段。另外兩款CELMoD分子膠藥物mezigdomide和iberdomide也披露了在多發(fā)性骨髓瘤患者中的更新臨床研究結(jié)果，這兩款產(chǎn)品均已經(jīng)進(jìn)入3期臨床研究階段，針對適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤。

5月，百時(shí)美施貴寶于美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)公布了在研的BMS-986449的其化學(xué)結(jié)構(gòu)。這是一款Cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)藥物（CELMoD）類分子膠降解劑，能夠選擇性降解調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Helios（IKZF2）和Eos（IKZF4）。該分子通過重塑Tregs為效應(yīng)型細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。在同源性腫瘤模型中，BMS-986449展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，并在食蟹猴中實(shí)現(xiàn)超過80%的Helios降解率。

除了上述產(chǎn)品，還有多款新藥獲批臨床，進(jìn)入新藥研發(fā)的新階段，包括：

• 11月，萬春宏基醫(yī)藥、人福利康藥業(yè)共同申報(bào)的1類新藥ST-01156膠囊在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療晚期或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤。這是一種口服、可經(jīng)血腦屏障的RBM39靶向分子膠降解劑。RBM39是一種重要的RNA剪接和轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，它在多種癌癥中過表達(dá)。

• 9月，勁方醫(yī)藥1類新藥GFH276片在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療

  RAS

  突變陽性或

  KRAS

  擴(kuò)增的晚期實(shí)體瘤患者。這是一款口服Pan RAS（ON）抑制劑分子膠新藥，可抑制多數(shù)野生/突變型

  RAS

  蛋白，在多種攜帶

  RAS

  突變或

  RTK

  改變的細(xì)胞及腫瘤模型中顯示抑瘤活性。

• 2月，嘉越醫(yī)藥1類新藥JYP0015片在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療

  RAS

  突變的血液瘤和實(shí)體瘤。這是一款泛

  RAS

  抑制劑分子膠產(chǎn)品，它可以通過形成RAS-親環(huán)蛋白A蛋白復(fù)合物來阻止RAS介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。

除了上述進(jìn)展，2025年分子膠新藥研發(fā)領(lǐng)域還迎來多項(xiàng)其他進(jìn)展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺(tái)助力分子膠新藥研發(fā)

通過公開渠道梳理，目前全球范圍內(nèi)有數(shù)十款在研分子膠新藥正處于積極的臨床研究階段。這些新藥的靶點(diǎn)包括CK1α、HuR、RAS、IKZF1/3、PRMT5、NEK7、GSPT1、VAV1、RBM39等等，適應(yīng)癥涉及癌癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域。

盡管前景廣闊，分子膠的發(fā)現(xiàn)仍是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的科研任務(wù)。其功能依賴于在復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境中誘導(dǎo)蛋白間精準(zhǔn)的相互作用，而這一過程通常難以預(yù)測。即便是輕微的化學(xué)修飾，也可能顯著改變其活性。因此，若要充分釋放分子膠的治療潛力，必須依賴大規(guī)模、系統(tǒng)化的篩選方法與前沿研究策略。

藥明康德依托其一體化藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，融合了DNA編碼化合物庫（DEL）、親和篩選質(zhì)譜（ASMS）以及高通量篩選（HTS）等多項(xiàng)前沿技術(shù)，為全球合作伙伴提供高效、系統(tǒng)的解決方案，攜手加速將分子膠從科研構(gòu)想到臨床現(xiàn)實(shí)的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

在分子膠藥物研發(fā)的早期階段，在無偏倚藥物篩選時(shí)的低命中率始終是一項(xiàng)亟待突破的挑戰(zhàn)。為助力合作伙伴有效應(yīng)對這一難題，藥明康德采取了“雙軌并進(jìn)”的策略，構(gòu)建起一套兼顧廣度與深度的化合物庫體系：一方面，通過多樣化的DNA編碼化合物庫（DEL）大范圍探索新靶點(diǎn)；另一方面，借助聚焦化合物庫精細(xì)化研究已知蛋白體系，提升發(fā)現(xiàn)效率。

在廣度探索方面，藥明康德構(gòu)建的多樣化DEL庫現(xiàn)已匯集超過500億種結(jié)構(gòu)各異的小分子，每一個(gè)化合物都帶有獨(dú)特的DNA條形碼，便于快速識(shí)別。這些分子骨架多基于已上市藥物或臨床候選分子，涵蓋數(shù)千種具有潛在活性的結(jié)構(gòu)母體，構(gòu)成了一個(gè)化學(xué)多樣性極高、設(shè)計(jì)精良的化學(xué)空間，尤其適用于靶點(diǎn)尚未明確、或缺乏先例的分子膠研究。

在對已知分子膠系統(tǒng)的深入探索中，聚焦化合物庫則充分利用現(xiàn)有分子膠結(jié)構(gòu)知識(shí)進(jìn)行靶向設(shè)計(jì)。例如，針對E3連接酶cereblon（CRBN）的免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）化合物庫便是典型案例。通過對該蛋白互作區(qū)域進(jìn)行系統(tǒng)性化學(xué)修飾，藥明康德構(gòu)建了約600萬個(gè)精煉化合物，專注于基于CRBN的分子膠發(fā)現(xiàn)，有效提升了命中高親和力、高特異性分子膠的概率，顯著增強(qiáng)了對已有構(gòu)效信息靶點(diǎn)的篩選效率。通過這套雙重策略，藥明康德不僅拓寬了分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)空間，也為合作伙伴在“未知”與“已知”之間搭建起一座通往臨床應(yīng)用的高效橋梁。

在協(xié)助客戶推進(jìn)分子膠藥物篩選方面，藥明康德針對不同形式的DEL庫建立了兩套成熟的篩選流程。針對液相DEL，采用下拉實(shí)驗(yàn)（pull-down assay），對比單蛋白與雙蛋白條件下的化合物富集的差異，以篩選出能促使兩種蛋白結(jié)合的潛在分子膠；而針對固相載體DEL，則結(jié)合熒光標(biāo)記與細(xì)胞分選技術(shù)，通過可視化篩選找出可同時(shí)結(jié)合兩種蛋白的微珠，隨后進(jìn)行DNA標(biāo)簽測序，明確化合物結(jié)構(gòu)。這兩種篩選路徑相輔相成、各展所長，一方面拓寬了篩選維度，另一方面也顯著提高了高親和力配體的命中率，加快了分子膠早期研發(fā)節(jié)奏。

在分子膠藥物的早期發(fā)現(xiàn)過程中，藥明康德不僅依賴DNA編碼化合物庫進(jìn)行篩選，還不斷引入并整合多種先進(jìn)技術(shù)，以助力合作伙伴拓展分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)能力。其中，親和篩選質(zhì)譜（ASMS）提供無標(biāo)記篩選手段。藥明康德構(gòu)建了一個(gè)涵蓋超過37萬個(gè)小分子的廣譜化合物庫，通過比較這些分子在單蛋白與雙蛋白條件下的質(zhì)譜信號差異，精準(zhǔn)識(shí)別出能夠促進(jìn)蛋白–蛋白相互作用的潛在分子膠候選物，從而識(shí)別出潛在促互作的小分子。

與此同時(shí)，藥明康德還部署高通量篩選（HTS）技術(shù)。在“一孔一化合物”的自動(dòng)化運(yùn)行模式下，結(jié)合蛋白結(jié)合能力或降解能力等功能性實(shí)驗(yàn)，HTS能迅速鎖定具備生物活性的候選分子，大幅提升篩選效率與準(zhǔn)確性。通過將ASMS與HTS等多維篩選工具與DEL平臺(tái)深度融合，藥明康德打破了單一篩選方式的限制，讓更多不同類型的靶點(diǎn)進(jìn)入分子膠研究視野，進(jìn)一步拓寬了分子膠在多類靶點(diǎn)上的研發(fā)空間。

依托一體化平臺(tái)與多維篩選技術(shù)，藥明康德已構(gòu)建起覆蓋分子膠藥物發(fā)現(xiàn)全周期的綜合解決方案，助力合作伙伴加速從科學(xué)突破邁向臨床轉(zhuǎn)化。

分子膠作為蛋白降解療法的關(guān)鍵方向，已在多個(gè)疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊前景。在科學(xué)創(chuàng)新持續(xù)造?；颊叩倪M(jìn)程中，藥明康德將繼續(xù)依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，攜手全球合作伙伴加速創(chuàng)新藥物的研發(fā)與生產(chǎn)，助力科學(xué)突破早日惠及患者。

參考資料：

[1] Molecular Glues Discovery: Challenges and Opportunities. Retrieved July 4, 2025 from https://wuxibiology.com/resource/discovery-of-molecular-glues-challenges-and-opportunities/

[2]同行致遠(yuǎn) | 破解“不可成藥”：一體化平臺(tái)賦能創(chuàng)新分子膠藥物發(fā)現(xiàn) | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650112990&idx=1&sn=0569084dbb1271b18cc25dfd8794d9a4&chksm=83ffcbe6d21aa97a57ed28aca7559be9d36b7bf547bf75e21a0fca259af3c86c6596fdc0b79f

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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