編者按：作為蛋白降解劑（TPD）的重要類型，蛋白降解靶向嵌合體（以下簡稱“PROTAC?”）通過誘導(dǎo)靶蛋白選擇性降解，為攻克曾被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)提供了新路徑。自概念提出以來，該技術(shù)迅速從學(xué)術(shù)探索走向產(chǎn)業(yè)化，并在癌癥領(lǐng)域率先展現(xiàn)突破性研究成果。除癌癥外，這類分子還在自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病等更廣泛疾病譜中展現(xiàn)出應(yīng)用潛力。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德不僅見證了這一領(lǐng)域的快速發(fā)展，同時(shí)早在近十年前這項(xiàng)技術(shù)剛起步時(shí)便開始布局相關(guān)能力和技術(shù)，搭建了集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺(tái)，積累了豐富的成功經(jīng)驗(yàn)。本文將回顧2025年P(guān)ROTAC?在癌癥以外疾病領(lǐng)域的部分重要研發(fā)進(jìn)展。

作為TPD療法的重要類別，PROTAC?技術(shù)發(fā)展二十余年來已從學(xué)術(shù)探索走向產(chǎn)業(yè)開發(fā)。早期，研發(fā)焦點(diǎn)主要集中在腫瘤領(lǐng)域，旨在靶向降解那些傳統(tǒng)上“不可成藥”的致癌蛋白。當(dāng)前，該技術(shù)的應(yīng)用已逐漸擴(kuò)展至免疫與炎癥性疾病、皮膚病、神經(jīng)退行性疾病等更廣泛的疾病研究領(lǐng)域。

2025年P(guān)ROTAC?非腫瘤領(lǐng)域研究進(jìn)展盤點(diǎn)

2025年以來，基于PROTAC?技術(shù)的創(chuàng)新藥物在癌癥之外的疾病領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，適應(yīng)癥涉及帕金森病、鐮狀細(xì)胞病、痤瘡、化膿性汗腺炎、特應(yīng)性皮炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、結(jié)節(jié)性癢疹等等。

10月，Arvinas宣布其在研PROTAC?降解劑ARV-102在兩項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中取得了積極的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。前者為該療法的“first-in-human”試驗(yàn)，受試者為健康志愿者；后者則針對(duì)帕金森病患者進(jìn)行研究。ARV-102是一種口服、可穿透血腦屏障的在研PROTAC?分子，旨在降解大型多結(jié)構(gòu)域支架激酶LRRK2。LRRK2活性增強(qiáng)、支架功能及表達(dá)水平升高與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。研究結(jié)果顯示，在帕金森患者中，ARV-102治療能夠使外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）中LRRK2蛋白水平顯著降低，中位降幅達(dá)到50 mg劑量下的86%及200 mg劑量下的97%。連續(xù)用藥14天后，帕金森患者腦脊液中溶酶體通路標(biāo)志物及神經(jīng)炎癥相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物顯著下降——這些標(biāo)志物此前已被證實(shí)在攜帶LRRK2變異的帕金森病患者中升高。

8月，百時(shí)美施貴寶公司在美國化學(xué)會(huì)（ACS）2025秋季會(huì)議公布了候選藥物靶向ZBTB7A和WIZ的PROTAC?藥物BMS-986470的結(jié)構(gòu)，該產(chǎn)品旨在解決鐮狀細(xì)胞病長期未滿足的治療需求。其作用機(jī)制為通過促進(jìn)主要驅(qū)動(dòng)γ-珠蛋白基因沉默的ZBTB7A和WIZ蛋白降解，從而顯著提高HbF水平。

8月，開拓藥業(yè)宣布其靶向雄激素受體（AR）的PROTAC?化合物GT20029治療痤瘡的2期臨床試驗(yàn)完成頂線數(shù)據(jù)讀出。該試驗(yàn)成功達(dá)到主要研究終點(diǎn)，并在有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)良好，同時(shí)確定了3期臨床試驗(yàn)的推薦劑量。通過阻斷/降解AR信號(hào)通路來治療痤瘡的作用機(jī)制已得到驗(yàn)證，作為一款外用PROTAC?化合物，GT20029有希望為痤瘡患者提供一種新的治療選擇。

7月，領(lǐng)泰生物宣布其在研的IRAK4蛋白降解劑LT-002用于化膿性汗腺炎（HS）的1c期臨床試驗(yàn)的首例患者已經(jīng)進(jìn)組并且完成首次給藥。這是繼LT-002在特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥完成首例患者給藥后，該項(xiàng)目在臨床開發(fā)中又一重要進(jìn)展。該研究將為后續(xù)2期臨床試驗(yàn)的劑量選擇和研究設(shè)計(jì)提供重要依據(jù)。

6月，Kymera Therapeutics公司宣布口服STAT6降解劑KT-621在1期健康受試者的臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，每日一次口服KT-621，在所有高于1.5 mg劑量水平中實(shí)現(xiàn)了平均超過90%的血液STAT6降解；在所有≥50 mg的多劑量遞增（MAD）組中，更在血液與皮膚中均達(dá)成STAT6完全降解。該產(chǎn)品正在針對(duì)特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病等適應(yīng)癥開展臨床研究。

5月，百濟(jì)神州在研靶向BTK的PROTAC?新藥BGB-16673片在中國獲批新的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療慢性自發(fā)性蕁麻疹。該藥物是一種口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物（CDAC）。BTK抑制劑可阻斷BTK級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并抑制導(dǎo)致瘙癢性風(fēng)團(tuán)和腫脹的組胺釋放，從而用于治療蕁麻疹。同樣在5月，百濟(jì)神州靶向IRAK4的蛋白降解劑（IRAK4 CDAC）BGB-45035片也在中國獲批新的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療結(jié)節(jié)性癢疹。該產(chǎn)品對(duì)IRAK4降解更快更深層次，對(duì)細(xì)胞因子抑制更強(qiáng)，在多種細(xì)胞類型中實(shí)現(xiàn)了更完全的IRAK4降解。

4月，產(chǎn)業(yè)媒體獵藥人（Drug Hunter）發(fā)布了2024年度明星分子榜單，其中Kymera Therapeutics和賽諾菲（Sanofi）聯(lián)合開發(fā)的口服IRAK4靶向蛋白降解劑KT-474（SAR444656）上榜，該分子目前正在特應(yīng)性皮炎等適應(yīng)癥開展臨床研究。IRAK4是Toll樣受體（TLRs）和IL-1受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵蛋白，這兩種受體在應(yīng)對(duì)病原體入侵的免疫過程中起著關(guān)鍵作用，其信號(hào)異常與多種炎癥性疾?。òㄌ貞?yīng)性皮炎）的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。由于IRAK4蛋白兼具激酶活性和支架功能，利用降解劑去除該蛋白可同時(shí)阻斷這兩個(gè)功能，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)相關(guān)信號(hào)通路的全面抑制，增強(qiáng)抗炎效果，為治療免疫炎癥疾病提供新策略。

除了上述進(jìn)展，2025年P(guān)ROTAC?的新藥研發(fā)領(lǐng)域還迎來多項(xiàng)其他進(jìn)展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺(tái)助力PROTAC?類藥物的開發(fā)

通過公開渠道梳理，目前全球范圍內(nèi)有數(shù)十款PROTAC?新藥正在針對(duì)癌癥之外的適應(yīng)癥開展臨床研究。這些新藥的靶點(diǎn)包括BTK、IRAK4、BCL2L1、WIZ｜ZBTB7A、LRRK2等等，適應(yīng)癥涉及自身免疫性疾病、皮膚病、神經(jīng)退行性疾病、罕見病等領(lǐng)域。

在這類創(chuàng)新療法的開發(fā)過程中，離不開創(chuàng)新生態(tài)圈的合作和共同推進(jìn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德憑借其一體化、端到端CRDMO模式， 持續(xù)支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，助力客戶加速創(chuàng)新療法研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。

在包括PROTAC?在內(nèi)的靶向蛋白降解療法近10年的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化歷程中，藥明康德幾乎全程參與，為合作伙伴提供一體化賦能。在PROTAC?剛剛起步時(shí)，藥明康德就前瞻性地布局了相關(guān)能力和技術(shù)，搭建了集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴高效推進(jìn)藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術(shù)的持續(xù)涌現(xiàn)，藥明康德緊跟科學(xué)前沿，迅速構(gòu)建相關(guān)技術(shù)平臺(tái)，如今能力已涵蓋PROTAC?、分子膠、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子類型。

展望未來，隨著PROTAC?等靶向蛋白降解療法在癌癥、自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域的持續(xù)突破，傳統(tǒng)“不可成藥”靶點(diǎn)有望逐步被攻克，患者有望獲得更精準(zhǔn)、長效且耐受性更佳的治療選擇。在這一科學(xué)前行的道路上，藥明康德也將持續(xù)以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴加速創(chuàng)新藥物的研發(fā)生產(chǎn)進(jìn)程，讓科學(xué)突破更快為患者帶來福祉。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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