阿爾茨海默病療法的開(kāi)發(fā)在過(guò)去的幾天內(nèi)接連遭遇滑鐵盧：諾和諾德試圖借助semaglutide在代謝和炎癥調(diào)控方面的潛在作用，探索其在早期阿爾茨海默病中的疾病修飾效果，但兩項(xiàng)大型三期試驗(yàn)均未能顯示認(rèn)知或功能下降的延緩；幾乎在同一時(shí)間，強(qiáng)生旗下的抗tau抗體在中期研究中同樣未能證明對(duì)疾病進(jìn)展產(chǎn)生影響。

01

一次對(duì)GLP-1延伸路徑的現(xiàn)實(shí)檢驗(yàn)

諾和諾德在11月24日公布的EVOKE與EVOKE+結(jié)果，為GLP-1藥物在阿爾茨海默病領(lǐng)域的探索畫(huà)上了階段性的終止符。這兩項(xiàng)試驗(yàn)共納入3808名55至85歲的早期患者，研究目標(biāo)是評(píng)估口服版semaglutide是否能夠在兩年的隨訪期內(nèi)減緩認(rèn)知和功能下降的速度。諾和諾德最終確認(rèn)，試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，所觀察到的疾病進(jìn)展與對(duì)照組相比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改善。這一結(jié)果強(qiáng)化了外界此前對(duì)GLP-1類(lèi)藥物在神經(jīng)退行性疾病上的不確定預(yù)期：即便在代謝疾病領(lǐng)域擁有充分驗(yàn)證的療效，其跨病理領(lǐng)域的作用并未得到證實(shí)。

EVOKE項(xiàng)目在設(shè)計(jì)之初就帶有明顯的探索性質(zhì)。諾和諾德多次強(qiáng)調(diào)這是一個(gè)“成功概率很低”的嘗試，旨在驗(yàn)證早期觀察到的少量生物標(biāo)志物信號(hào)是否能夠轉(zhuǎn)化為臨床獲益。然而研究提前終止，原計(jì)劃三年的隨訪只進(jìn)行了兩年，外界普遍認(rèn)為這是因?yàn)榀熜盘?hào)不足以支持繼續(xù)推進(jìn)。在試驗(yàn)結(jié)果公布后，諾和諾德股價(jià)一度下跌超過(guò)12%，反映了市場(chǎng)對(duì)公司擴(kuò)展至神經(jīng)疾病領(lǐng)域預(yù)期破滅的反應(yīng)。

從戰(zhàn)略角度看，semaglutide的失敗意味著諾和諾德失去了一個(gè)潛在規(guī)模極大的新適應(yīng)癥。阿爾茨海默病患者超過(guò)5500萬(wàn)例，而目前全球僅有針對(duì)β-淀粉樣蛋白路徑的兩款減緩疾病進(jìn)展藥物獲批。若GLP-1能成功延伸至神經(jīng)退行性疾病，將不僅為這一類(lèi)藥物打開(kāi)全新的治療領(lǐng)域，也可能讓諾和諾德在與禮來(lái)競(jìng)爭(zhēng)中獲得新的領(lǐng)先點(diǎn)。然而現(xiàn)在，市場(chǎng)普遍認(rèn)為這一方向的可行性遠(yuǎn)低于此前的預(yù)期，UBS甚至在試驗(yàn)前就將成功概率估算為約10%。

諾和諾德宣稱，試驗(yàn)中確實(shí)觀察到與阿爾茨海默病相關(guān)的部分生物標(biāo)志物變化，但未提供具體指標(biāo)，也未說(shuō)明這些變化是否具有一致方向或統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在主要終點(diǎn)失敗的情況下，這些biomarker的變化不足以改變整體判斷。阿爾茨海默氏協(xié)會(huì)對(duì)此表示失望，但也強(qiáng)調(diào)GLP-1類(lèi)藥物在不同機(jī)制下可能仍具有研究?jī)r(jià)值。

此次失敗不僅對(duì)諾和諾德具有現(xiàn)實(shí)影響，也對(duì)整個(gè)領(lǐng)域具有方法學(xué)層面的意義。GLP-1是代謝疾病治療歷史上最成功的創(chuàng)新路徑之一，因此其跨系統(tǒng)效應(yīng)在過(guò)去幾年備受關(guān)注。然而，EVOKE與EVOKE+的結(jié)果表明，在阿爾茨海默病這樣的高度結(jié)構(gòu)化病理體系中，單純依靠代謝或炎癥改善所帶來(lái)的間接作用可能不足以改變疾病軌跡。相比之下，目前唯一獲得驗(yàn)證的仍是β-淀粉樣蛋白清除策略，而tau蛋白相關(guān)治療則持續(xù)面臨著很大的不確定性。

02

Tau蛋白抗體療法的又一次重大挫折

雖然semaglutide在阿爾茨海默病中的試驗(yàn)并未成功，但這一結(jié)果本身并未改變行業(yè)對(duì)非傳統(tǒng)病理機(jī)制的探索熱度。相比代謝和炎癥調(diào)控策略，圍繞tau蛋白的研發(fā)在過(guò)去幾年中獲得了更高的關(guān)注度，被視為有可能補(bǔ)足淀粉樣蛋白治療不足的一條關(guān)鍵路徑。正因如此，tau靶向療法一直被寄望成為下一類(lèi)能夠真正改變疾病進(jìn)程的手段。在這樣的背景下，近期公布的幾項(xiàng)以tau為核心的中期和后期研究，自然成為業(yè)內(nèi)重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象，也使得這些試驗(yàn)的結(jié)果格外引人注目。

之所以有如此高的關(guān)注度，是因?yàn)閠au蛋白病理并不僅限于阿爾茨海默病本身。阿爾茨海默病屬于一類(lèi)被統(tǒng)稱為tauopathies的神經(jīng)退行性疾病，它們的共同點(diǎn)在于tau蛋白在腦內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的異常變化。正常情況下，tau維持神經(jīng)元微管的穩(wěn)定，并支持細(xì)胞之間的訊號(hào)傳遞；當(dāng)tau出現(xiàn)異常磷酸化或聚集時(shí)，這些基礎(chǔ)功能會(huì)逐漸失效，隨之出現(xiàn)認(rèn)知下降、記憶受損以及情緒與行為方面的變化。除阿爾茨海默病之外，額顳葉癡呆、原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進(jìn)行性核上性麻痹和慢性創(chuàng)傷性腦病等疾病，也都以tau蛋白異常為核心病理機(jī)制，在受累腦區(qū)和臨床表現(xiàn)上各有不同，卻共享相似的神經(jīng)毒性過(guò)程。

這種跨疾病的共同病理，使tau成為近年來(lái)神經(jīng)退行性疾病研究中最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。在此背景下，多個(gè)針對(duì)tau的抗體、疫苗或基因調(diào)控療法陸續(xù)進(jìn)入臨床階段，而它們的成敗在很大程度上將影響未來(lái)這一方向的整體判斷。

在圍繞tau蛋白的研發(fā)不斷升溫的背景下，強(qiáng)生最重要的阿爾茨海默病項(xiàng)目之一宣布失敗。公司于2025年11月24日確認(rèn)，其抗tau抗體posdinemab在一項(xiàng)二期臨床研究中未能減緩早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度。獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)在例行的數(shù)據(jù)審查中得出結(jié)論，治療組在認(rèn)知與功能的綜合量表iADRS上的變化與安慰劑相比沒(méi)有差異，繼續(xù)推進(jìn)研究也無(wú)法實(shí)現(xiàn)預(yù)設(shè)目標(biāo)?；谶@一判斷，強(qiáng)生停止了研究，并表示將在后續(xù)公布更完整的數(shù)據(jù)。

這項(xiàng)名為Autonomy的試驗(yàn)共納入500余名處于阿爾茨海默病早期階段的受試者，患者被隨機(jī)分配接受兩種不同劑量的posdinemab或安慰劑。研究設(shè)定的主要終點(diǎn)是在兩年隨訪期結(jié)束時(shí)，iADRS的下降幅度是否能夠出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的減緩。該指標(biāo)同時(shí)涵蓋認(rèn)知和日常功能，被廣泛視為評(píng)估疾病進(jìn)展的關(guān)鍵量表。除了主要終點(diǎn)外，研究還同步監(jiān)測(cè)了多項(xiàng)臨床測(cè)量及成像指標(biāo)，試圖從多維度判斷藥物是否具備潛在的疾病修飾效應(yīng)。

這項(xiàng)研究的重要性在于，它被業(yè)內(nèi)視為判斷tau抗體能否在臨床上實(shí)現(xiàn)實(shí)際改善的關(guān)鍵驗(yàn)證。過(guò)去十年中，UCB、Roche、AC Immune等多家公司均圍繞tau設(shè)計(jì)了抗體或疫苗形式的療法，但在不同階段的研究中均未能達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。UCB的bepranemab在2024年公布數(shù)據(jù)后同樣未顯示認(rèn)知與功能改善；而AC Immune的疫苗項(xiàng)目也在更早的試驗(yàn)中受挫。盡管各家公司在靶點(diǎn)選擇和抗體結(jié)構(gòu)上有所區(qū)別，但這些連續(xù)的陰性結(jié)果使得tau抗體能否真正改變臨床進(jìn)展成為懸而未決的問(wèn)題。

posdinemab的靶點(diǎn)位于tau蛋白的中段區(qū)域，與UCB的bepranemab作用位點(diǎn)相近。這一策略曾被強(qiáng)生認(rèn)為能夠在科學(xué)上補(bǔ)足此前N端抗體的不足。強(qiáng)生曾在其財(cái)報(bào)會(huì)上表示，posdinemab針對(duì)的表位與此前失敗項(xiàng)目不同，前期實(shí)驗(yàn)也顯示這種結(jié)合作用可能阻斷tau在神經(jīng)元之間的擴(kuò)散。強(qiáng)生當(dāng)時(shí)認(rèn)為，如果藥物能夠?qū)崿F(xiàn)這一作用，將有機(jī)會(huì)在2028年前后獲批，并在成熟市場(chǎng)達(dá)到數(shù)十億美元的峰值銷(xiāo)售。

隨著臨床結(jié)果公布，這一設(shè)想暫時(shí)告一段落。盡管強(qiáng)生仍在推進(jìn)另一款tau免疫療法JNJ-2056，并與AC Immune合作開(kāi)展相關(guān)研究，但posdinemab的失敗再次凸顯了細(xì)胞外tau抗體策略的局限性。包括默沙東、Voyager Therapeutics等企業(yè)仍在開(kāi)發(fā)基于抗體的方案，而B(niǎo)iogen則嘗試從細(xì)胞內(nèi)tau的角度切入，其antisense oligonucleotide項(xiàng)目目前處于二期階段。未來(lái)數(shù)據(jù)是否能夠提供不同結(jié)果，暫時(shí)仍需等待。

無(wú)論后續(xù)數(shù)據(jù)如何解讀，posdinemab的失敗使得tau靶點(diǎn)的爭(zhēng)議進(jìn)一步加深。隨著連續(xù)數(shù)項(xiàng)抗體項(xiàng)目未能在臨床中展現(xiàn)穩(wěn)定療效，行業(yè)對(duì)tau路徑的驗(yàn)證正在變得愈發(fā)謹(jǐn)慎，也使得這一曾被寄予厚望的方向面臨更復(fù)雜的評(píng)估環(huán)境。

03

整個(gè)行業(yè)仍依賴抗β-amyloid抗體

在阿爾茨海默病領(lǐng)域，tau靶點(diǎn)之所以長(zhǎng)期被寄予厚望，源于其在神經(jīng)退行性過(guò)程中的核心位置。病理性tau的擴(kuò)散與神經(jīng)纖維纏結(jié)，被認(rèn)為與認(rèn)知下降和神經(jīng)元丟失關(guān)系更為直接。因此，在抗β-amyloid抗體治療的臨床效果仍然有限且分化明顯的背景下，業(yè)界曾普遍將希望寄托于tau抗體、tau疫苗及基因調(diào)控等一系列更“貼近病理核心”的策略。

與抗tau蛋白抗體的屢屢碰壁形成直接對(duì)照的是，β-amyloid通路在過(guò)去幾年里逐步建立了確證性證據(jù)。Leqembi和Kisunla雖然療效有限，使用門(mén)檻較高，但它們?cè)谘泳徴J(rèn)知和功能下降方面達(dá)到了歷史上最清晰的臨床證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，也成為目前唯一獲得監(jiān)管認(rèn)可的疾病修飾類(lèi)治療。隨著皮下劑型陸續(xù)推出和早期干預(yù)研究不斷推進(jìn)，β-amyloid療法在行業(yè)中的地位重新加強(qiáng)。

在這種背景下，tau路徑的連續(xù)失敗不僅是單一機(jī)制的挫折，更實(shí)際改變了整個(gè)研發(fā)格局的重心：行業(yè)原本試圖尋求在淀粉樣蛋白之外的第二條主干路線，而tau被視為最有可能承擔(dān)這一角色；如今這一假設(shè)缺乏臨床驗(yàn)證，使得淀粉樣蛋白通路重新成為研發(fā)和商業(yè)化路徑中唯一具有明確方向的機(jī)制。

這種變化并非意味著β-amyloid路徑完美，而是說(shuō)明在現(xiàn)階段的證據(jù)體系下，它是唯一能夠在大規(guī)模試驗(yàn)中產(chǎn)生穩(wěn)定信號(hào)的病理通路。隨著semaglutide未能提供跨病理機(jī)制的改善信號(hào)，tau抗體再次失敗，其他方向尚未取得能改變臨床路徑的結(jié)果，淀粉樣蛋白因此自然成為行業(yè)評(píng)估阿爾茨海默病治療現(xiàn)實(shí)進(jìn)展的基準(zhǔn)點(diǎn)。

正是由于tau路徑未能在關(guān)鍵研究中展現(xiàn)臨床收益，整個(gè)研發(fā)生態(tài)目前呈現(xiàn)出更加單一的結(jié)構(gòu)：投入集中于淀粉樣蛋白，驗(yàn)證集中于早期干預(yù)，而關(guān)于tau是否能夠在更早階段、以不同方式或不同生物標(biāo)志物切入獲得成功的討論仍處于不確定狀態(tài)。

Ref.

1.Jacobsen,S.et al.Novo Nordisk Alzheimer's drug trials fail in blow to weight-loss giant.Reuters.24.11.2025.

2.Taylor,N.P.J&J's$5B Alzheimer's hope fades as anti-tau antibody posdinemab flops in phase 2.Fierce Biotech.24.11.2025.

3.Alzheimer’s and other Tauopathies.AVIADOBIO.

4.McKenzie,H.J&J’s Anti-Tau Bet Falls Flat in Mid-Stage Alzheimer’s Trial.Biospace.24.11.2025.

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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