編者按：

每一項(xiàng)研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項(xiàng)成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅(jiān)持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項(xiàng)目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期特邀鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院宗紅教授接受專訪，就“安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗及白蛋白結(jié)合型紫杉醇和順鉑一線治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤：一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的II期臨床研究”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

宗紅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

腫瘤醫(yī)學(xué)部副主任、腫瘤科一病區(qū)主任

中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)療分會常務(wù)委員

河南省研究型醫(yī)院學(xué)會分子腫瘤專業(yè)委員會主任委員

河南省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員

河南省醫(yī)學(xué)會腫瘤醫(yī)學(xué)分會副主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組委員

中國臨床腫瘤學(xué)會CSCO腫瘤營養(yǎng)治療專家委員會常委

中國臨床腫瘤學(xué)會CSCO膽道腫瘤專家委員會委員

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：由您牽頭開展的“安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗及白蛋白結(jié)合型紫杉醇和順鉑一線治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤：一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的II期臨床研究”在 2025 年 ASCO 大會上公布。作為主要研究者，能否請您介紹下開展該研究的初衷以及研究方法？

宗紅教授：

膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）是起源于肝內(nèi)外膽管上皮的消化道系統(tǒng)惡性腫瘤，約占所有消化道惡性腫瘤3%[1]。由于BTC早期起病隱匿，侵襲性極高，絕大多數(shù)患者就診時已為中晚期，失去手術(shù)機(jī)會，且術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，晚期膽道腫瘤患者5年生存率不足5%[2]。

對于晚期膽道腫瘤，系統(tǒng)治療是主要的治療手段。ABC-02 研究顯示 GC（吉西他濱聯(lián)合順鉑）方案較吉西他濱單藥顯著延長晚期BTC患者的OS至 11.7個月[3]，基于此GC 方案成為晚期 BTC一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，但患者生存獲益有限，仍不足1年。近年來，免疫聯(lián)合化療方案在晚期膽道腫瘤一線治療的探索取得突破，TOPAZ-1研究[4]和KEYNOTE-966研究[5]顯示免疫聯(lián)合化療方案能夠延長患者的生存獲益，但ORR通常不足30%、OS的延長不足2個月，仍有待進(jìn)一步提升。隨著免疫治療在臨床中應(yīng)用，靶免聯(lián)合方案在膽道腫瘤中也有了新的進(jìn)展。此前我們中心開展了安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗二線治療膽道腫瘤的研究[6]，結(jié)果顯示中位OS為12.3個月，中位PFS為6.5個月，ORR為30%，DCR為95%，且安全性良好，為膽道腫瘤的二線治療提供了新的治療策略。另外，兩項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗二線及以上治療膽道腫瘤的Ib 期臨床研究（TQB2450-Ib-05和TQB2450-Ib-08試驗(yàn)）[7]，匯總分析結(jié)果顯示ORR為21.2%，DCR為72.7%，臨床獲益率為42.4%，中位PFS和OS分別為6.2個月和15.8個月。由此可見，靶免聯(lián)合方案在晚期膽道腫瘤二線治療中具有不錯的療效。

安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠抑制VEGFR1-3、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）α/β、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）1-4、c-Kit等激酶，研究表明該藥可對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重編程，聯(lián)合化療/免疫治療協(xié)同增效[8]。我們推測在膽道腫瘤一線治療中，免疫和化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管靶向藥物，或許可以給患者帶來更多的生存獲益。因而，我們設(shè)計(jì)了這項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗及白蛋白結(jié)合型紫杉醇和順鉑一線治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的探索性II期臨床研究[9]。研究納入組織學(xué)確診、不能手術(shù)的局晚期或轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者，先接受6周期安羅替尼（10 mg，po，d1-14，q3w）+貝莫蘇拜單抗（1200 mg，iv，d1，q3w）+白蛋白結(jié)合型紫杉醇（200 mg/m2，iv，d1，q3w）+順鉑（60 mg/m2，iv，d1，q3w）治療，未進(jìn)展患者序貫安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗維持治療，直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。研究樣本量20例，主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)包括PFS、OS、DCR、安全性和生物標(biāo)志物探索。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：能否請您詳細(xì)介紹一下這項(xiàng)研究最新的結(jié)果？您認(rèn)為這些結(jié)果能給臨床實(shí)踐帶來怎樣的提示？

宗紅教授：

自2023年4月至2023年10月，共納入20例一線膽道腫瘤患者接受本研究方案治療，患者中位年齡58.5歲，男性患者占60%，ECOG 評分為0的患者占比65%，其中50%的患者接受過手術(shù)治療，肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌比例分別為40%、20%和40%。截至2024年11月，最佳療效結(jié)果顯示，12例患者達(dá)到PR，6例SD，2例PD，ORR為60.0% (95%CI: 36.1%-80.9%)，DCR為90.0% (95%CI: 68.3%-98.8%)。中位PFS為10.05個月（95%CI: 5.65-12.32），中位OS為20.14個月 (95%CI:10.45-NE)，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。

安全性方面，任意級別治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）發(fā)生率100%（20/20），3級及以上TEAEs發(fā)生率45%（9/20）。常見的≥3級TEAEs為白細(xì)胞數(shù)降低（30%）、發(fā)熱（5%）、血小板計(jì)數(shù)降低（5%）、全身乏力（5%）、惡心（5%）、腹痛（5%）、口腔粘膜炎（5%）、嘔吐（5%）、皮疹（5%）及低血壓（5%）。

安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗及白蛋白結(jié)合型紫杉醇和順鉑一線治療膽道腫瘤顯示出令人鼓舞的療效和可耐受的安全性。在一線TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究中免疫聯(lián)合化療方案ORR不到30%，本研究中ORR達(dá)到了60%，提示該方案可能增強(qiáng)縮瘤效應(yīng)。本研究中位PFS 為10.05個月，相較免疫聯(lián)合化療方案的中位PFS（7.2個月和6.5個月）數(shù)值上也有一定延長。四藥聯(lián)合方案未出現(xiàn)新的安全性信號, 3級以上TEAEs為45%，整體不良事件發(fā)生率可控。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：基于您的臨床和科研經(jīng)驗(yàn)，請您談?wù)効寡苌伤幬锛懊庖邫z查點(diǎn)抑制劑在膽道腫瘤領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀和應(yīng)用前景。

宗紅教授：

晚期膽道腫瘤一線治療方案以化療為主，度伐利尤單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合GC方案雖已經(jīng)成為晚期BTC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，并被國內(nèi)外指南推薦[1,10]，但患者的生存獲益延長有限，難以滿足臨床需求。隨著研究的深入，抗血管生成藥物與免疫聯(lián)合治療策略成為熱門的探索方向，研究顯示抗血管生成藥物可以通過血管正常化等機(jī)制[11-12]促進(jìn)藥物遞送至腫瘤組織，同時改善腫瘤免疫微環(huán)境，發(fā)揮聯(lián)合免疫治療協(xié)同增效的作用[13]。近年來，多項(xiàng)免疫聯(lián)合化療和靶向治療在膽道腫瘤中的Ⅱ期研究公布結(jié)果，比如：特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼和GEMOX方案治療晚期肝內(nèi)膽管癌（n=30），結(jié)果顯示ORR為80%，mPFS 和 mOS分別為10.2個月和22.5個月[14]；SAGC研究[15]評估了信迪利單抗和安羅替尼聯(lián)合GC方案與單純GC治療局晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者的療效，實(shí)驗(yàn)組（n=40）與對照組（n=40）相比顯示出近期療效改善，mPFS分別為8.5個月和6.3個月，ORR分別為51.4%和 29.4%。結(jié)合本研究結(jié)果，印證了一線免疫聯(lián)合化療和抗血管靶向治療可顯著改善晚期BTC患者的近期療效，并帶來一定的生存獲益。

盡管目前靶免化聯(lián)合策略已逐步獲得臨床認(rèn)可，但BTC的治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。BTC 原發(fā)部位差異、腫瘤異質(zhì)性及繼發(fā)耐藥仍是療效提升的主要障礙，抗血管生成藥物加入一線雖帶來新選項(xiàng)，但缺乏大型Ⅲ期研究數(shù)據(jù)。在BTC的免疫治療的療效預(yù)測因素方面，PD-L1表達(dá)預(yù)測價(jià)值有限，MSI-H/dMMR僅在小部分人群顯示獲益，TMB-H缺乏更多的證據(jù)，仍需探索更有效的生物標(biāo)志物。未來研究方向可以聚焦腫瘤微環(huán)境特征、驅(qū)動基因譜和耐藥機(jī)制，實(shí)現(xiàn)膽道腫瘤的精準(zhǔn)治療。

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指導(dǎo)專家：宗紅教授 編輯：三一

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