編者按：血友病被人類研究的時間并不算長，但短短半個多世紀的探索，讓它成為了治療進展最顯著的罕見病之一。從凝血因子替代療法，到抗體、寡核苷酸等非凝血因子替代療法，再到基因療法接連出現，為患者帶來了新生的曙光。作為全球醫(yī)藥及生命科學行業(yè)值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在過去25年發(fā)展歷程中，很榮幸見證了多款血友病創(chuàng)新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款血友病創(chuàng)新療法的研發(fā)進程、造福病患。

血友病是一種罕見的X染色體連鎖隱性遺傳出血性疾病，該病主要分為A型和B型，其中A型約占全部病例的80%~85%，更為常見。

人類對血友病的最早記載可追溯至公元2世紀，但直到20世紀上半葉，醫(yī)學界才先后確認凝血因子Ⅷ或Ⅸ（FⅧ/FⅨ）缺乏分別是A型和B型血友病的致病原因，并開始采用“替代療法”——通過輸注全血或新鮮冰凍血漿補充缺失的凝血因子，緩解患者的出血。然而該療法對重癥患者效果有限，截至1960年，患者的預期壽命仍不足20歲。

隨著蛋白質純化技術的進步，血漿冷沉淀物與濃縮凝血因子制劑相繼問世，使患者得以實現家庭治療，預期壽命也逐漸接近正常人群。但80年代發(fā)生的血液制品污染事件（如HIV/HCV病毒傳播）暴露出安全性隱患，推動了病毒滅活的血源性制劑與重組DNA技術的發(fā)展。90年代起，首批重組凝血因子獲批上市，后續(xù)多款替代治療藥物陸續(xù)誕生。近十多年來，抗體、寡核苷酸療法、基因療法等更多創(chuàng)新療法不斷涌現，持續(xù)改善著血友病患者的生存質量。

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凝血因子類替代治療：更安全、更長效

20世紀90年代，運用重組DNA技術生產的首批重組FⅧ以及重組FⅨ陸續(xù)獲FDA批準上市。因避免了對人類血漿采集的需求，這類療法消除了血源性感染的風險，治療安全性大大提升。

1995年，醫(yī)學界開始推行每周定期2~3次預防性的凝血因子輸注、以維持凝血因子水平，這種“預防性治療”（又稱規(guī)律替代治療）不同于傳統(tǒng)的按需替代治療，可大大減少患者的疼痛、慢性出血相關關節(jié)損傷等癥狀，提升生活質量。

然而，患者需要頻繁靜脈輸注凝血因子，一年輸注次數可能高達上百次，嚴重影響患者生活質量，給長期治療依從性帶來挑戰(zhàn)。為解決這一問題，自21世紀以來，科學家們開發(fā)出了多款半衰期更長的凝血因子療法，降低輸注頻率更低，改善患者的生存狀況。

長效（長半衰期）療法通過聚乙二醇化以及與其他蛋白質的融合等技術，延緩凝血因子的代謝過程。2000年以來，獲FDA批準專用于治療血友病A的凝血因子類療法包括：標準半衰期的重組FⅧ制劑（ReFacto、Advate、Xyntha、Novoeight、Obizur、Nuwiq、Kovaltry）；以及長效的FⅧ制劑（運用蛋白融合技術的Eloctate，運用聚乙二醇化技術的Adynovate、Jivi、Esperoct，單鏈FⅧ制劑Afstyla，以及運用多種不同技術的Altuviiio）。

2000年以來，獲FDA批準專用于治療血友病B的凝血因子類療法包括：標準半衰期重組FⅨ制劑（Rixubis、Ixinity）；長效的FⅨ制劑（運用蛋白融合技術的Alprolix、Idelvion，運用聚乙二醇化技術的Rebinyn）。

半衰期問題之外，另一個挑戰(zhàn)在于，一些血友病患者對凝血因子療法產生了抗FⅧ/FⅨ同種中和抗體，即“抑制物”，使治療不起作用。針對這一挑戰(zhàn)，21世紀以來，重組凝血因子產品在生產技術、安全性及止血效果上進一步的提高，完全從生產過程中去除了動物或人類蛋白，降低了產生抑制物的風險。

對于已經對替代治療產生抗藥性的患者，科學家們也找到了更好的解決方案，比如免疫耐受誘導療法——定期反復輸注凝血因子，使得抑制物患者免疫系統(tǒng)對外源性凝血因子產生耐受，從而達到清除抑制物的目的。再如旁路制劑——包括抗抑制物凝血復合體（如Feiba），這類制劑含有多種凝血因子，在凝血級聯的多個位點起作用，幫助恢復凝血酶的產生；以及重組凝血因子Ⅶa（FⅦa，如NovoSeven和Sevenfact），可以直接激活凝血過程中的核心角色凝血因子Ⅹ，繞過對FⅧ及FⅨ的需求。

除此之外，2000年以來在中國獲批上市的凝血因子類療法還有標準半衰期的重組FⅧ制劑綠茵芷。

全新機制非凝血因子類替代治療問世

盡管長效凝血因子產品已大幅度降低患者輸注頻次，但患者須每月接受多次靜脈注射，依然是不小的負擔，且部分患者的抑制物問題依然無法解決。

為應對這些挑戰(zhàn)，科學家開發(fā)出“非凝血因子類替代治療藥物”，其治療思路主要分為兩類：因子模擬物與凝血再平衡藥物。

因子模擬物通過模擬活化凝血因子在血漿中的功能，實現非因子替代療效。其中具有里程碑意義的突破性療法是由Chugai制藥與羅氏旗下基因泰克共同研發(fā)的雙特異性抗體療法Hemlibra。這是一種經修飾的人源化雙特異性抗體，能夠模擬FⅧa輔因子功能，通過活化FⅩ恢復凝血平衡，用于伴或不伴抑制物的血友病A患者的常規(guī)預防治療。

該藥物的概念最早由Chugai的研究員Kunihiro Hattori博士在2000年左右提出。當時他正參與多個治療性抗體項目，包括用于血栓性疾病的人源化抗體，因而對抗體結構與凝血機制均有深入了解。早在20世紀90年代中后期，他就注意到文獻報道指出FⅧa可同時結合FⅨa與FⅩ，并可能通過改變FⅨa在FⅩ上的催化位點，加速FⅩ的活化過程。

基于此，他設想：能否構建一種可同時結合FⅨa與FⅩ的雙特異性IgG抗體，模擬FⅧa的上述功能以促進凝血？IgG抗體具有半衰期長、易于皮下吸收的優(yōu)點，且其結構與FⅧ完全不同，不會誘導或受到FⅧ抑制物的干擾。盡管開發(fā)能實現如此復雜相互作用的雙抗極具挑戰(zhàn)，但一旦成功，將有望大幅降低給藥頻率并提升治療便利性。

2017年11月，Hemlibra獲FDA批準上市，成為20多年來首款全新機制的非凝血因子類血友病替代治療藥物。在關鍵3期臨床試驗中，與未接受該藥治療的患者相比，接受Hemlibra治療患者的年化出血率降低了87%，出血風險顯著下降。此外，該藥半衰期長達約30天，支持每周、每兩周或每四周一次皮下注射，為患者提供了靈活多樣的用藥選擇。

另一類凝血再平衡藥物的作用機制在于抑制體內的抗凝物質，如抗凝血酶（AT）、組織因子通路抑制物（TFPI）、活化蛋白C及蛋白S等，從而重建促凝與抗凝的平衡，提升凝血酶生成。

2024年，美國FDA批準了兩款靶向TFPI的單特異性抗體藥物——Hympavzi與Alhemo，用于血友病治療。TFPI作為外源性凝血途徑的關鍵抗凝蛋白，可在凝血起始階段結合并抑制FⅩa及TF/FⅧa復合物活性。對于血友病患者，抑制TFPI能夠促進FⅩa生成，進而恢復出血與凝血的平衡。這兩款藥物均靶向TFPI的K2結構域，采用便捷的皮下注射給藥，并有效降低了用藥頻率。

今年3月，Qfitlia作為首款抗AT制劑獲得FDA批準。AT能夠抑制凝血酶及FⅩa等關鍵凝血因子，而Qfitlia是一種基于RNA干擾機制的小干擾RNA（siRNA）療法，可特異性切割并降解AT的mRNA，抑制其在肝臟中的合成，從而抑制其抗凝作用。該療法適用于多種類型血友病，且不受患者是否存在凝血因子抑制物的限制，具備廣泛的應用潛力。值得一提的是，為提升肝內遞送效率，Qfitlia采用了當前主流的GalNAc偶聯技術，顯著增強了siRNA藥物的穩(wěn)定性、安全性及效力。

在兩項3期臨床試驗中，與對照組相比，每月一次皮下注射Qfitlia進行預防治療的患者年化出血率降低了90%。在實際應用中，該藥初始推薦方案為每兩個月一次皮下注射，后續(xù)根據患者AT水平調整劑量或給藥間隔?？傮w而言，相較于需靜脈輸注的凝血因子產品，Qfitlia顯著提升了治療便利性。

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基因療法帶來新突破：有望終結血友病患者終身定期治療

盡管血友病治療已取得顯著進展，但現有療法均需終身定期注射，不僅存在注射感染風險，也難免限制了患者的日常活動與出行自由，使其難以像健康同齡人一樣生活。

基因治療為長期受困于此的患者帶來了新的希望。正是這些尚未滿足的臨床需求，推動科學家不斷探索能夠“一勞永逸”的治療方案，并在近年來引領了血友病治療領域的又一次革新。

當前血友病基因治療主要采用腺相關病毒（AAV）作為載體，將患者所缺失的正常凝血因子基因精準遞送至肝臟細胞內，使其持續(xù)表達具有活性的人凝血因子。通過一次靜脈輸注，患者即可獲得自身持續(xù)生產凝血因子的能力，有望一次給藥就達到長期預防出血的目標。

2022年與2024年，兩款用于血友病B的基因療法——Hemgenix和Beqvez先后獲得FDA批準。Hemgenix的長期隨訪數據顯示，接受單次輸注的血友病B成人患者在四年后仍能維持較高水平的FⅨ表達，其中94%的患者在此期間未再接受預防性治療；Beqvez的研究結果也表明，單次輸注該藥的中重度血友病B成人患者，在中位隨訪5.5年內持續(xù)表達具有活性的FⅨ，所有患者均無需額外預防治療。

與血友病B相比，血友病A的基因療法開發(fā)面臨更大挑戰(zhàn)，因其編碼FⅧ的基因尺寸過大，超出了AAV載體的負載能力。經過長達15年的努力，研究人員通過剪除FⅧ基因中非必要序列，成功將其縮小至可裝載進病毒載體的大小。基于此技術突破，血友病A基因療法Roctavian于2023年獲FDA批準。長期隨訪顯示，重度患者在單次治療后五年內仍能穩(wěn)定表達FⅧ并實現出血控制，其中81.3%的患者未再接受預防性治療。

除上述藥物外，今年4月中國批準了基因療法信玖凝上市，用于中重度血友病B成年患者。研究顯示，單次靜脈輸注后長達3至4.5年期間，90%的患者能夠持續(xù)維持FⅨ的穩(wěn)定高表達，并完全停止了外源性凝血因子替代治療。

探索仍在繼續(xù)

在過去25年間，美國FDA批準了至少26款血友病創(chuàng)新療法；而在中國，除前述藥物外，獲批療法還包括依他停（醋酸去氨加壓素）等，該藥作為血管升壓素衍生物，可促進內皮細胞釋放具有凝血活性的FVIII:C，提升其活性水平。作為新藥研發(fā)一體化賦能平臺，藥明康德很榮幸能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。

盡管血友病治療已取得顯著進展，但在實現長期穩(wěn)定控制方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。為此，產業(yè)界持續(xù)投入研發(fā)，致力于為患者提供更安全、便利且持久有效的治療選擇。目前，全球有近50款血友病新療法處于積極臨床研究階段，其中十余款已進入3期臨床試驗，涵蓋抗TFPI單特異性抗體、新型凝血因子及基因治療藥物等多個方向。

以長效血友病A療法Mim8為例，該藥作為模擬FⅧa功能的雙特異性抗體，旨在為患者提供持續(xù)性止血保護，支持每周、每兩周或每月一次的預防性給藥。目前Mim8已在多項關鍵臨床試驗中取得積極結果，并于今年9月正式向FDA提交上市申請。其中一項研究顯示，在12歲及以上血友病A患者中，無論其抑制物狀態(tài)如何，Mim8在減少出血發(fā)作方面均優(yōu)于按需治療或標準預防方案。

另一款值得關注的療法是針對血友病B的基因治療藥物scAAV2/8-LP1-hFIXco。今年6月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的長期隨訪研究證實，單次輸注該藥物后，重度血友病B患者可持續(xù)自主表達FⅨ長達13年，期間年化出血率降低至約1/10，且未出現遲發(fā)性安全性問題。

在攻克血友病的征程中，正是科學家們的不懈探索，以及廣大患者與家庭的信任支持，共同推動了一系列突破性療法的誕生，顯著改善了患者的生活質量。

在此，我們再次向所有打破血友病治療困境的先行者致敬。藥明康德也期待繼續(xù)與全球合作伙伴攜手同行，助力更多創(chuàng)新療法早日問世，持續(xù)造?；颊?。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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