一度被打入冷宮的CTLA-4靶點(diǎn)，隨著今年諾貝爾獎(jiǎng)突然升溫。

11月11日，BioNTech舉辦研發(fā)日活動(dòng)。令到場(chǎng)嘉賓詫異的是，BioNTech公司將Gotistobart列進(jìn)了重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目名單，與PD-L1/VEGF雙抗并列，稱為其下一代IO治療的基石。

今年10月6日揭曉的2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三位免疫學(xué)家，表彰他們?cè)谡{(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）及其在免疫系統(tǒng)調(diào)控作用方面的突破性發(fā)現(xiàn)。BioNTech拿出來(lái)展示的Gotistobart，正是基于這一理論開發(fā)的新一代CTLA-4抗體。

CTLA-4的意外翻紅讓人始料不及。11月17日的電話會(huì)上，和鉑醫(yī)藥管理層表示：諾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)后，已有多家公司前來(lái)接洽。因?yàn)楹豌K醫(yī)藥手里也有一個(gè)新一代CTLA-4普魯蘇拜單抗（HBM4003）。

10月28日，和鉑醫(yī)藥創(chuàng)始人王勁松在研發(fā)日活動(dòng)上介紹了HBM4003與PD-1的組合療法，將其列為腫瘤領(lǐng)域下一代PD-1 plus療法之首。11月17日，和鉑醫(yī)藥召開電話會(huì)，披露HBM4003聯(lián)合PD-1單抗治療微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的II期臨床積極數(shù)據(jù)，稱其具有同類最佳的潛力。

CTLA-4這次真的要觸底反彈了，和鉑方面甚至表示：已經(jīng)有BD計(jì)劃。

CTLA-4重新坐上牌桌

談到CTLA-4這個(gè)靶點(diǎn)，業(yè)內(nèi)不少人都有遺憾之感。2011年，百時(shí)美施貴寶自主研發(fā)的CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Yervoy）在美國(guó)上市，用于治療晚期黑色素瘤。

伊匹木單抗是第一款“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”，原理和PD-1有相似之處。但CTLA-4靶點(diǎn)藥物很快就淹沒(méi)在一堆創(chuàng)新藥之中，原因就是其高毒性但問(wèn)題始終無(wú)法解決。

CTLA-4抗體的作用機(jī)制非常直接：通過(guò)無(wú)差別抑制削弱Tregs的免疫抑制作用，進(jìn)而激活全身免疫反應(yīng)。這種方式簡(jiǎn)單粗暴，但極易引發(fā)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，也就是俗稱的毒性。

因此，伊匹木單抗在臨床上的應(yīng)用受到很大限制。2024年，伊匹木單抗的銷售額僅為25.3億美元，不足K藥的十分之一。即便后來(lái)有藥企開發(fā)了PD-1/CTLA-4雙抗試圖利用其效果病減少毒性，但市場(chǎng)也不算理想。

保留Treg清除機(jī)制，成為開發(fā)新一代抗CTLA-4抗體的關(guān)鍵。

和鉑醫(yī)藥的HBM4003和BioNTech公司的Gotistobart都是極少數(shù)兼具CTLA-4阻斷與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞清除雙機(jī)制的藥物。一方面，它們能像傳統(tǒng)CTLA-4抑制劑一樣，阻斷CTLA-4與B7分子的相互作用，解除對(duì)T細(xì)胞的抑制信號(hào)；另一方面，其Fc段經(jīng)過(guò)突變改造，顯著增強(qiáng)ADCC（抗體依賴細(xì)胞毒性作用）活性，可精準(zhǔn)清除腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)CTLA-4的Treg細(xì)胞。

和鉑的HBM4003在試驗(yàn)中展現(xiàn)出驚人的效果：對(duì)Treg細(xì)胞的清除效率能達(dá)到伊匹木單抗的100倍。這就使得其在保證有效性的基礎(chǔ)上，擺脫了縈繞在CTLA-4抗體頭上的安全性顧慮。

值得一提的是，除了Treg清除機(jī)制外，HBM4003還有一個(gè)特色，它開發(fā)自HCAb Harbour Mice?平臺(tái)，是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的全人源僅重鏈抗體。

獨(dú)特的重鏈抗體結(jié)構(gòu)，使得HBM4003獲得了更強(qiáng)的腫瘤穿透能力，避免了藥物進(jìn)入人體后長(zhǎng)時(shí)間的血清暴露。因此有望得到更好的療效及安全性數(shù)據(jù)。

差異化錯(cuò)位競(jìng)爭(zhēng)

HBM4003已經(jīng)在針對(duì)晚期實(shí)體瘤的單藥治療，以及聯(lián)合PD-1抑制劑治療黑色素瘤、結(jié)直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌及肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)中，都觀察到了積極的療效及安全性數(shù)據(jù)。

和鉑專門開發(fā)布會(huì)公布的HBM4003聯(lián)用PD-1治療微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的數(shù)據(jù)更加驚艷，官方稱“達(dá)到了同類最佳水平”。

結(jié)直腸癌是發(fā)病率第三、死亡率第二的腫瘤，全球每年約有190萬(wàn)新確診的結(jié)直腸癌患者。其中約20%的患者在初次確診時(shí)，癌癥就已經(jīng)進(jìn)入了轉(zhuǎn)移階段。轉(zhuǎn)移性患者的5年總生存率只有約15%。

這些轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，高達(dá)95%的病例屬于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型。微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答有限，因此1-2線都以化療單藥為主。3線及以上的治療方案療效更為有限，例如瑞戈非尼、TAS-102、TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗的客觀緩解率僅為1-6%，中位總生存期僅為7-10個(gè)月，存在極大的未滿足臨床需求。

10月23日，和鉑醫(yī)藥公布HBM4003聯(lián)合替雷利珠單抗治療微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的II期臨床數(shù)據(jù)。3線及以上病例的ORR、DCR分別達(dá)到34.8%、60.9%，mPFS達(dá)到 4.2個(gè)月，12個(gè)月OS率高達(dá)84%；安全性優(yōu)異，87.5%的相關(guān)不良事件為1、2級(jí)。

更為難得的是，入組的患者中有66.7%存在肺轉(zhuǎn)移，基線水準(zhǔn)非常低。在這一難治人群中，聯(lián)合療法依然展現(xiàn)出極強(qiáng)的抗腫瘤活性。

基于此次II期數(shù)據(jù)，和鉑醫(yī)藥已經(jīng)明確了HBM4003的開發(fā)計(jì)劃：將MSS mCRC作為首發(fā)適應(yīng)癥，與Y藥形成錯(cuò)位競(jìng)爭(zhēng)。

和鉑醫(yī)藥還在考慮HBM4003與PD-L1/VEGF雙抗聯(lián)用的可能性。公司透露，PD-L1/VEGF雙抗的PFS獲益高于OS。但和鉑醫(yī)藥認(rèn)為HBM4003能夠改善其OS不足的問(wèn)題，因此考慮以HBM4003+PD-L1/VEGF雙抗+化療的三聯(lián)療法，沖擊前線治療。

和鉑醫(yī)藥還表示，HBM4003的BD計(jì)劃已經(jīng)排上日程，但公司將保留其中國(guó)權(quán)益。

撰稿丨李傲

編輯丨江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng)｜李木子

插圖｜視覺(jué)中國(guó)

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