胸腺是生成 T 細(xì)胞的核心免疫器官，青春期后會(huì)隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生退化，表現(xiàn)為組織紊亂、淋巴細(xì)胞減少、脂肪細(xì)胞積累等。這種退化會(huì)增加老年人患癌癥和感染風(fēng)險(xiǎn)，但驅(qū)動(dòng)胸腺退化的機(jī)制及其對(duì)外周 T 細(xì)胞的具體影響尚未明確。前缺乏評(píng)估胸腺功能的明確標(biāo)志物，尤其是CD8近期胸腺遷出細(xì)胞（RTEs）的表面標(biāo)志物尚未確定，阻礙了對(duì)胸腺輸出與外周T 細(xì)胞老化關(guān)聯(lián)的精準(zhǔn)分析。

Cell Metab. 2023 Jan 3;35(1):36-55

2025年10月，國(guó)際著名期刊Nature Aging上發(fā)文Single-cell analysis of human thymus and peripheral blood unveils the dynamics of T cell development and aging，通過單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析387,762個(gè)人類胸腺和外周血細(xì)胞，圍繞胸腺衰老相關(guān)機(jī)制及外周 T 細(xì)胞衰老的關(guān)鍵科學(xué)問題展開，核心直指填補(bǔ)當(dāng)前對(duì)人類胸腺退化與 T 細(xì)胞老化關(guān)聯(lián)研究的空白。

一、胸腺隨年齡退化的核心細(xì)胞與分子變化

1.胸腺祖細(xì)胞譜系潛能轉(zhuǎn)變

衰老導(dǎo)致早期胸腺祖細(xì)胞（ETP）的T細(xì)胞譜系潛能顯著降低，而先天淋巴細(xì)胞（ILC）譜系潛能升高。例如，老年胸腺中ETP和TP1細(xì)胞下調(diào)T細(xì)胞相關(guān)基因（如CD3D、TCF7），同時(shí)上調(diào)免疫球蛋白相關(guān)衰老標(biāo)志物（如IGHA1），且體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)老年ETP生成CD3+TCRβ+細(xì)胞的能力下降，卻能產(chǎn)生更多CD94+NK細(xì)胞和CD161+ILC細(xì)胞。

2.胸腺成熟T細(xì)胞與微環(huán)境退化

老年胸腺中成熟T細(xì)胞呈現(xiàn)“低SOX4表達(dá)+促炎特征”。SOX4低表達(dá)（SOX4lo）的成熟T細(xì)胞比例升高，這類細(xì)胞高表達(dá)激活相關(guān)基因（如FOS、JUN），且CD4成熟T細(xì)胞富集IL-17、IFN-γ等細(xì)胞因子通路，CD8成熟T細(xì)胞則增強(qiáng)細(xì)胞毒性和NF-κB激活通路。

胸腺上皮細(xì)胞（TEC）減少且功能受損。老年胸腺中皮質(zhì)和髓質(zhì)TEC比例下降，脂肪細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞比例升高；同時(shí)TEC表達(dá)的組織限制性抗原（TRAs，維持自身耐受關(guān)鍵）減少，尤其是肌肉相關(guān)TRAs（如TTN、RYR1），可能與老年重癥肌無力（MG）風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

(Fig.4 胸腺微環(huán)境衰退)

二、外周T細(xì)胞老化的轉(zhuǎn)錄組特征與免疫年齡預(yù)測(cè)

1.外周T細(xì)胞老化的分子標(biāo)志

這項(xiàng)研究識(shí)別出了外周T細(xì)胞老化的轉(zhuǎn)錄特征，如CD4細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）上調(diào)RUNX3及細(xì)胞毒性基因（GZMB、PRF1），CD8效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM）中GZMK表達(dá)隨年齡升高（尤其在百歲老人中顯著）。此外，老年外周T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖失衡，導(dǎo)致TCR庫(kù)多樣性降低，記憶/效應(yīng)T細(xì)胞克隆分布偏移。

2.基于naiveT細(xì)胞的免疫年齡預(yù)測(cè)模型（n-TIME）

學(xué)者以naiveT細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征為基礎(chǔ)構(gòu)建模型，可精準(zhǔn)預(yù)測(cè)免疫年齡：百歲老人的免疫年齡顯著低于實(shí)際年齡，而病毒感染（如HIV、HBV）或自身免疫?。ㄈ鏢LE、MG）患者的免疫年齡顯著高于實(shí)際年齡，提示該模型可用于評(píng)估免疫功能狀態(tài)。

(Fig.5：外周T細(xì)胞衰老特征與n-TIME免疫年齡預(yù)測(cè)模型)

三、關(guān)鍵標(biāo)志物與臨床意義發(fā)現(xiàn)

1.近期胸腺遷出細(xì)胞（RTE）標(biāo)志物CD38。研究首次明確CD38是人類RTE（尤其是CD8RTE）的表面標(biāo)志物。通過CITE-seq驗(yàn)證，CD38+的naiveT細(xì)胞中信號(hào)關(guān)節(jié)T細(xì)胞受體重排excision環(huán)（sjTREC）水平更高，且老年外周血中CD38+RTE比例下降，反映胸腺輸出功能衰退。

(Fig.6：近期胸腺遷出細(xì)胞（RTE）標(biāo)志物CD38的鑒定)

2.TCR庫(kù)與病毒特異性 T 細(xì)胞變化。衰老導(dǎo)致外周記憶/效應(yīng) T 細(xì)胞TCR庫(kù)多樣性降低，且巨細(xì)胞病毒（CMV）特異性 T 細(xì)胞顯著擴(kuò)增。老年和百歲老人外周血中CMV特異性CD8TEM-K、CD8TEM-B細(xì)胞比例升高，胸腺中也出現(xiàn)CMV特異性記憶樣 T 細(xì)胞積累，推測(cè)這些細(xì)胞可能從外周回流至老年胸腺，參與胸腺微環(huán)境重塑。

(Fig.7的TCR庫(kù)多樣性)

總之，這項(xiàng)該研究不僅填補(bǔ)了人類胸腺退化與外周 T 細(xì)胞老化關(guān)聯(lián)的認(rèn)知空白，還為免疫衰老干預(yù)提供了靶點(diǎn)，如通過調(diào)控ETP譜系潛能、修復(fù)TEC功能或靶向CD38+RTE，可能恢復(fù)老年人群受損的 T 細(xì)胞免疫功能，為癌癥、感染等老年相關(guān)疾病防治提供理論基礎(chǔ)！