趨化素是重要的脂肪因子，參與調(diào)控脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性，與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。同時，趨化素可介導(dǎo)免疫細(xì)胞定向遷移至炎癥部位，參與機體抵御病原入侵、維持穩(wěn)態(tài)及修復(fù)組織損傷等重要生理過程，在炎癥與代謝之間發(fā)揮“橋梁”作用。

近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究團隊等，在趨化素受體功能調(diào)控機制研究中取得進展。研究首次全面闡釋了阻遏蛋白對趨化素受體GPR1的功能調(diào)控分子機制，拓展了學(xué)界對GPCR非典型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控的認(rèn)識與理解。

01

闡明動態(tài)結(jié)合模式

趨化素的生物學(xué)效應(yīng)由其受體CMKLR1和GPR1等介導(dǎo)。其中，CMKLR1作為典型的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），通過G蛋白信號通路驅(qū)動脂質(zhì)代謝與炎癥反應(yīng)；而GPR1是一種非典型的GPCR，其依賴阻遏蛋白（arrestin）介導(dǎo)的信號通路和受體內(nèi)吞，清除過量的趨化素。

趨化素及其受體通過這種“經(jīng)典激活—非典型平衡”的雙重機制，在代謝平衡和炎癥反應(yīng)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)，被趨化素激活后，GPR1通過超四種方式與β-arrestin 1結(jié)合，體現(xiàn)了兩者從“預(yù)結(jié)合”到“穩(wěn)定結(jié)合”狀態(tài)的動態(tài)過程。

研究首次在原子水平闡明了GPCR與arrestin相互作用的動態(tài)調(diào)控模式，為理解阻遏蛋白介導(dǎo)受體脫敏及內(nèi)吞的分子機制提供了重要信息。同時，研究提出了靶向多種構(gòu)象狀態(tài)開展藥物研發(fā)的必要性，有望促進開發(fā)特異性靶向阻遏蛋白信號通路的新型偏向性藥物。

▲GPR1與阻遏蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)示意圖

02

揭曉阻遏蛋白功能差異

GPR1與β-arrestin 1和β-arrestin 2的結(jié)合能力相近，但兩種阻遏蛋白對GPR1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和生理功能的調(diào)控作用不同。

研究顯示，不同于β-arrestin 1通過多種方式與GPR1結(jié)合，β-arrestin 2與GPR1結(jié)合時，主要采取有助于受體內(nèi)吞和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)合模式，這些不同的作用模式或為兩種阻遏蛋白迥異的調(diào)控作用奠定子基礎(chǔ)。

研究進一步發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜的一種主要脂質(zhì)成分——膽固醇，對于GPR1與β-arrestin 2的結(jié)合具有重要作用。該脂分子通過與兩者同時作用穩(wěn)定復(fù)合物的構(gòu)象，而對于β-arrestin 1的結(jié)合沒有影響。

這些發(fā)現(xiàn)促進了學(xué)界對兩種阻遏蛋白在GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中功能分化的認(rèn)識，并為靶向特定阻遏蛋白介導(dǎo)的信號通路研發(fā)新型藥物提供了線索。

03

揭秘“清道夫”

GPR1等GPCR，可被激動劑激活后和非激活狀態(tài)下內(nèi)吞，是GPR1清除不同活性趨化素，以維持其功能動態(tài)平衡的關(guān)鍵機制。

結(jié)構(gòu)和功能研究發(fā)現(xiàn)，不與趨化素結(jié)合時，GPR1的構(gòu)象處于非激活狀態(tài)，這使β-arrestin 1通過一種全新的模式與其結(jié)合。質(zhì)譜分析結(jié)果顯示，非激活的GPR1的C端區(qū)域具有較高的基底磷酸化水平，促進受體對阻遏蛋白的招募及其內(nèi)吞。

同時，研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性脂肪酸——棕櫚油酸和棕櫚酸通過介導(dǎo)非激活態(tài)GPR1與β-arrestin 1的結(jié)合，協(xié)助GPR1在沒有激動劑激活的狀態(tài)下內(nèi)吞，提示該類脂分子對于GPR1清除非激活型趨化素發(fā)揮調(diào)控作用。研究進一步檢測脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)含量發(fā)現(xiàn)，在高脂環(huán)境下，CMKLR1促進脂肪代謝，降低了脂質(zhì)積累，而GPR1通過清除非激活型趨化素促進CMKLR1激活，從而輔助脂質(zhì)代謝。

這一研究首次揭示了GPR1作為“清道夫受體” 的分子全貌，即該受體通過阻遏蛋白偏向性信號和脂質(zhì)輔助的內(nèi)吞機制精細(xì)調(diào)控趨化素信號穩(wěn)態(tài)。同時，該研究提出了趨化素受體CMKLR1和GPR1對脂質(zhì)代謝的協(xié)作調(diào)控機制。

上述發(fā)現(xiàn)拓展了學(xué)界對GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理的認(rèn)識，為肥胖、代謝性炎癥等疾病的精準(zhǔn)干預(yù)提供了新的線索和潛在靶點。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1126/science.adt8794

來源：中國科學(xué)院上海藥物研究所

責(zé)任編輯：閆文藝