點評 | 劉聰（中國科學院生物與化學交叉研究中心）

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）影響全球近10%人口，其中胰島淀粉樣沉積是其主要病理特征之一。人胰島淀粉樣肽（human islet amyloid polypeptide,hIAPP）作為胰島淀粉樣沉積的主要成分，被認為在T2D發(fā)病過程中起關鍵作用, 因此可作為一個潛在的診療藥物開發(fā)靶點。而由于病人胰腺樣本獲取困難，T2D病人來源的hIAPP纖維結構一直未被報道，大大制約了針對hIAPP的T2D藥物開發(fā)。

2025年1月2日，上海交通大學Bio-X研究院曹骎課題組與附屬新華醫(yī)院張飛團隊合作，在Cell期刊發(fā)表題為

Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients

with type 2 diabetes

圖1 T2D病人胰腺中hIAPP纖維的提取。左至右：病人胰腺切片的hIAPP免疫組化分析，纖維提取中各組分的hIAPP免疫印跡分析，纖維的冷凍電鏡圖片。

為破解樣品獲取難題，研究團隊首先從需手術切除胰腺組織的病人(如胰腺腫瘤病人)中篩選T2D患者，再從這些病人切除并捐獻的胰腺組織中選取癌旁正常組織開展hIAPP纖維提?。▓D1）。 通過優(yōu)化纖維提取策略，研究團隊成功從四名患者的胰腺組織中提取得到了hIAPP纖維, 并解析了其中三個病人hIAPP纖維的冷凍電鏡結構。

結構顯示，患者胰腺中的hIAPP纖維呈現(xiàn)一種新型的Ω形折疊（圖2），包含兩個對稱的原纖維，涵蓋hIAPP第2–37位殘基，形成了由頭區(qū)、頸區(qū)和尾區(qū)構成的穩(wěn)定架構。在纖維結構中，研究團隊觀察到六個未被hIAPP中的氨基酸殘基解釋的額外密度區(qū)域，推測為內(nèi)源性配體結合位點。其中位于頭區(qū)中央腔內(nèi)的位點被疏水殘基包圍，可能結合脂類等疏水分子，對穩(wěn)定纖維折疊起關鍵作用。體外形成的hIAPP纖維結構中并不包括此結合位點，提示病理微環(huán)境（如配體結合）對纖維最終構象具有決定性影響。同時，這些配體結合位點為后續(xù)開發(fā)抑制纖維形成或促進纖維解聚的小分子藥物、以及用于早期診斷的纖維靶向探針設計提供了結構依據(jù)。例如，位于原纖維界面的6號配體結合位點與阿爾茨海默癥tau纖維中EGCG（一種茶葉中提取的, 可在體外解聚纖維的小分子）結合槽類似，提示EGCG類化合物或可同樣靶向并解聚hIAPP纖維。

圖2 （上圖）研究中報道的病人來源的hIAPP纖維結構；（下圖）病理性hIAPP纖維與AD中I型（左圖金色）及II型（右圖淺藍色）Aβ纖維的結構比較。

T2D與阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）在臨床上有一定關聯(lián)性, 而這種關聯(lián)性的一種分子解釋是T2D中hIAPP纖維與AD中的Aβ纖維存在結構相似性, 因此可能發(fā)生相互接種。研究團隊將本研究中解析的T2D病人源hIAPP纖維結構與阿爾茲海默癥人腦中Aβ纖維結構進行比較, 發(fā)現(xiàn)其結構在一定區(qū)域內(nèi)的確具有較高相似性(圖2)。此發(fā)現(xiàn)不僅支持了兩種疾病分子關聯(lián)的假說, 也為T2D與AD兩種疾病的“共病、共診、共治”提供了理論依據(jù)。例如有可能嘗試將AD中的診療藥物擴展應用到T2D的診療中。

綜上所述,該研究首次在近原子分辨率下揭示了T2D患者胰腺中hIAPP纖維的獨特結構，明確了其與體外形成纖維的差異，并指出內(nèi)源性配體結合可能在病理纖維形成與穩(wěn)定中發(fā)揮關鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對T2D發(fā)病分子機制的理解，也為開發(fā)針對hIAPP纖維的診斷與治療策略奠定了堅實的結構基礎。

上海交通大學Bio-X研究院博士研究生劉文晶為該論文第一作者，曹骎副教授與附屬新華醫(yī)院張飛副主任醫(yī)師為共同通訊作者, 上海交通大學Bio-X研究院和附屬新華醫(yī)院為論文署名單位。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.001

專家點評

劉聰（中國科學院生物與化學交叉研究中心，研究員）

蛋白質(zhì)通過病理性相變形成的淀粉樣纖維與多種疾病密切相關，尤其常見于神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茲海默癥中的 Aβ 與 tau 纖維、帕金森病中的 α-核突觸蛋白纖維等。相應的蛋白纖維聚集體在這些疾病的發(fā)生與進展中發(fā)揮重要作用。近年來，靶向清除 Aβ 纖維聚集體的阿爾茲海默癥單克隆抗體藥物 Lecanemab（中文名：侖奈卡單抗）的成功研發(fā)，進一步證明了病理性纖維聚集體作為藥物開發(fā)關鍵靶點的巨大潛力。獲得患者來源病理性纖維聚集體的高分辨率結構，是開展基于結構的理性藥物設計以及計算機輔助虛擬篩選的關鍵，有望顯著提升藥物開發(fā)效率。

然而，由于病理性淀粉樣纖維具有顯著的結構多態(tài)性，同一蛋白在體外形成的纖維結構往往與其在患者體內(nèi)形成的結構并不一致。因此，若要理解病理性纖維的真實構象，通常需要直接從患者組織中提取纖維并進行結構解析。自 2017 年阿爾茲海默病患者腦組織中的 tau 纖維結構首次被報道以來，已有多種患者組織來源的病理纖維聚集體的結構被解析，但研究主要集中在神經(jīng)退行性疾病領域。

2 型糖尿病是一類已被證實與hIAPP形成的病理性淀粉樣纖維密切相關、且廣泛影響人類健康的疾病，但hIAPP 在患者體內(nèi)如何通過相變聚集形成病理性纖維迄今仍是領域的一個關鍵科學問題。因此，曹骎/張飛團隊報道的 2 型糖尿病患者胰腺組織中 hIAPP 纖維的結構，無論對糖尿病研究還是對病理淀粉樣纖維研究領域而言，都是期待已久的重要進展。若能基于該結構進一步開發(fā) hIAPP 纖維的抑制劑或特異性探針，將有望為 2 型糖尿病的治療與早期診斷提供新的工具與思路。此外，本研究對 hIAPP 纖維與 Aβ 纖維的結構比較，也為 2 型糖尿病與阿爾茲海默癥的臨床共病現(xiàn)象提供了潛在的分子層面解釋，并為開發(fā)阻斷這種共病關聯(lián)的干預策略提供關鍵信息。

制版人： 十一

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