2018年，賀建奎宣布通過基因編輯技術(shù)誕生了對(duì)艾滋病免疫的雙胞胎女嬰，這一行為迅速遭到強(qiáng)烈譴責(zé)。法院最終以"非法行醫(yī)罪"判處其有期徒刑三年。這一事件也促使科學(xué)界開始反思：如何在堅(jiān)守倫理底線的前提下，讓這項(xiàng)技術(shù)真正造福人類？

2025年，一項(xiàng)突破性研究展示了基因編輯技術(shù)的全新應(yīng)用方向——不是編輯生殖細(xì)胞傳遞遺傳變化，而是針對(duì)已出生患者的體細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)治療，為罕見遺傳病帶來了新的希望。

從賀建奎到KJ：基因編輯的范式轉(zhuǎn)變

賀建奎實(shí)驗(yàn)的核心問題在于對(duì)人類胚胎生殖細(xì)胞進(jìn)行了不可逆的編輯，這種變化不僅會(huì)影響個(gè)體，還會(huì)遺傳給后代。更嚴(yán)重的是，他使用的CRISPR-Cas9技術(shù)存在明顯的"脫靶效應(yīng)"，可能導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的基因突變，而被編輯的雙胞胎女孩之一"仍然無法抵抗所有艾滋病毒，還面臨著未知的遺傳風(fēng)險(xiǎn)"。

與此形成鮮明對(duì)比的是，2025年5月公布的一項(xiàng)研究則展示了基因編輯技術(shù)的正確應(yīng)用方向。一名叫KJ Muldoon的男嬰出生后不久被診斷患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥，這是一種極為罕見的遺傳代謝病，發(fā)病率約為百萬分之一，導(dǎo)致氨在體內(nèi)積累到毒性水平，可能引起腦損傷甚至死亡【1】。面對(duì)這一絕境，費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)沒有放棄，他們開發(fā)了一種全新的個(gè)體化基因編輯療法，但這次的目標(biāo)不是胚胎，而是已出生嬰兒的體細(xì)胞——這種編輯僅影響患者本人，不會(huì)遺傳給后代。

圖1.從出生到K-abe（Kayjayguran Abengcemeran）第二次治療的時(shí)間軸

技術(shù)革新：從"基因剪刀"到"基因鉛筆"的進(jìn)化

KJ案例的成功得益于基因編輯領(lǐng)域近年來的重大技術(shù)革新。與傳統(tǒng)CRISPR-Cas9技術(shù)不同，研究團(tuán)隊(duì)采用了更精準(zhǔn)的堿基編輯技術(shù)。傳統(tǒng)CRISPR-Cas9如同分子剪刀，通過切割DNA雙鏈進(jìn)行編輯，可能導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的插入、缺失或其他突變。而堿基編輯則更像一支精準(zhǔn)的鉛筆，可以直接改寫DNA序列中的單個(gè)"字母"（堿基），而無需切斷DNA雙鏈，大大降低了脫靶風(fēng)險(xiǎn)，提高了編輯安全性【1】。

圖2.包括Q335X變異在內(nèi)的四種人類致病變異序列的小鼠模型

具體到KJ的治療，研究人員發(fā)現(xiàn)他攜帶CPS1基因的Q335X變異，于是開發(fā)了一種特殊的腺嘌呤堿基編輯器（NGC-ABE8e-V106W）和相應(yīng)的向?qū)NA（被命名為kayjayguran）。整個(gè)療法k-abe通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送至肝臟——這是尿素循環(huán)的主要場(chǎng)所。治療分兩次進(jìn)行，首次劑量為0.1 mg/kg，22天后給予第二次更高劑量0.3 mg/kg【1】。這種分次給藥策略既確保了安全性，又根據(jù)患者的治療反應(yīng)進(jìn)行了個(gè)性化調(diào)整。

圖3. K-abe處理前后生化變化

監(jiān)管創(chuàng)新：為個(gè)體化療法開辟快車道

KJ的成功不僅在于技術(shù)突破，還歸功于監(jiān)管科學(xué)的創(chuàng)新。美國(guó)FDA展示了前所未有的靈活性，同意使用"單例擴(kuò)大使用的研究性新藥申請(qǐng)"途徑，加速了這一療法的審批過程【1】。通常情況下，每種新的基因編輯配方都需要進(jìn)行單獨(dú)的臨床試驗(yàn)和安全測(cè)試，但此次FDA同意接受KJ治療中的部分安全數(shù)據(jù)作為其他類似療法啟動(dòng)的依據(jù)【3】。

更值得關(guān)注的是，FDA正在創(chuàng)建一種 "合理機(jī)制路徑" ，以便基于少數(shù)受試者的安全性和有效性證據(jù)，有條件地批準(zhǔn)整個(gè)個(gè)體化基因編輯治療平臺(tái)【2】。

圖4.“傘式臨床試驗(yàn)”主方案臨床試驗(yàn)示意圖

同時(shí)，研究人員積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，提出了 "傘式臨床試驗(yàn)" 的新概念，即基于一個(gè)主方案，測(cè)試針對(duì)單一疾病多種不同基因變異的治療策略【2】。對(duì)于像苯丙酮尿癥（PKU）和尿素循環(huán)障礙（UCD）這類由多個(gè)不同基因變異引起的疾病，這種創(chuàng)新設(shè)計(jì)可以大大加速患者招募和療法開發(fā)進(jìn)程。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：個(gè)體化基因編輯的推廣之路

盡管KJ的成功令人鼓舞，但研究團(tuán)隊(duì)清醒地認(rèn)識(shí)到，真正的挑戰(zhàn)在于如何將這種個(gè)體化治療模式推廣到更多患者。"在這個(gè)領(lǐng)域沒有'放之四海而皆準(zhǔn)'的方法"，美國(guó)過氧化物酶體病全球基金會(huì)執(zhí)行董事Ryan Maple指出【3】。為了解決這一問題，科學(xué)家們正在開發(fā)更高效的基因編輯平臺(tái)。

研究人員已經(jīng)計(jì)劃在2026年啟動(dòng)針對(duì)七種尿素循環(huán)障礙基因的I/II期傘式臨床試驗(yàn)，使用幾乎相同的堿基編輯成分，僅替換關(guān)鍵的向?qū)NA部分以匹配每個(gè)孩子的特定基因突變【2】。隨著流程優(yōu)化，團(tuán)隊(duì)能夠?qū)煼ㄩ_發(fā)時(shí)間從六個(gè)月縮短到三至四個(gè)月【3】。美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長(zhǎng)宣布，政府下屬的先進(jìn)衛(wèi)生研究計(jì)劃局（ARPA-H）啟動(dòng)了新項(xiàng)目，旨在"幫助我們從拯救KJ一個(gè)嬰兒，發(fā)展到拯救成千上萬的嬰兒"【2】。

機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

基因編輯領(lǐng)域的創(chuàng)新仍在持續(xù)。堿基編輯、引物編輯等新型技術(shù)正不斷涌現(xiàn)，提供了更高精度和更低風(fēng)險(xiǎn)的編輯選擇。同時(shí)，科學(xué)家們也在開發(fā)新型核酸酶，如CasMINI變體dCasONYX，它具有更小的尺寸和更優(yōu)的安全性特征，適合體內(nèi)遞送。這些技術(shù)進(jìn)步為更多遺傳疾病的治療開辟了道路。

然而，挑戰(zhàn)依然存在。研究人員對(duì)KJ的成功保持謹(jǐn)慎態(tài)度，強(qiáng)調(diào)"目前，我們還在初期階段"。包括KJ在內(nèi)，接受相關(guān)治療的患兒需要接受長(zhǎng)期隨訪，以了解個(gè)體化基因編輯療法的長(zhǎng)期效果。此外，治療成本也是不可忽視的問題，目前已上市的某些基因療法費(fèi)用高達(dá)210萬美元，如何讓這些創(chuàng)新療法普惠大眾，是亟待解決的難題。

【1】https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2504747

【2】https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0002-9297%2825%2900397-0

【3】https://www.nature.com/articles/d41586-025-03566-8

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