免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療徹底改變了腫瘤治療，但有些腫瘤對(duì)其不敏感或會(huì)產(chǎn)生耐藥。一種潛在的免疫逃避機(jī)制， 涉及MHC-I類(lèi)分子抗原呈遞異常 ，從而影響殺傷性CD8+ T 細(xì)胞的數(shù)量及其功能，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤逃逸。

2024年2月，Cell Metabolism期刊發(fā)表題為Dietary elaidic acid boosts tumoral antigen presentation and cancer immunity via ACSL5的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，反式油酸（EA）通過(guò)ACSL5介導(dǎo)的代謝調(diào)控來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞MHC-I類(lèi)分子的表達(dá)和抗原提呈，從而增強(qiáng)CD8+ T 細(xì)胞的腫瘤殺傷效應(yīng)。飲食中EA的添加可直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，并和PD-1抗體產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。選題和思路挺不錯(cuò)的，值得深入學(xué)習(xí)和揣摩。

一：先篩后驗(yàn)，嚴(yán)謹(jǐn)思維值得學(xué)習(xí)。作者利用B16F10移植瘤模型，篩選出ACSLs家族中的ACSL1、ACSL5或ACSL6可抑制腫瘤進(jìn)展。然后，結(jié)合表達(dá)分布和臨床特征，鎖定ACSL5（我們做課題，選基因，定方向時(shí)，可以參考這個(gè)邏輯）。作者利用LLC細(xì)胞系（ACSL5低表達(dá)）和TDCL細(xì)胞系（ACSL5高表達(dá)）明確ACSL5在體內(nèi)對(duì)腫瘤的抑制效果。此外，利用組織芯片IHC染色和公共數(shù)據(jù)來(lái)明確ACSL5的表達(dá)模式及潛在臨床意義。

二：從表型出發(fā)探究機(jī)制。明確ACSL5抗腫瘤效果的免疫依賴性：利用免疫缺陷鼠和上文提到的過(guò)表達(dá)ACSL5LLC細(xì)胞\和ACSL5敲除的TDCL細(xì)胞，證明ACSL5發(fā)揮功能需要免疫系統(tǒng)參與（免疫缺陷鼠和免疫健全鼠的使用策略，值得大家學(xué)習(xí)）。為提升結(jié)論可靠性，作者利用抗體刪除掉CD8+ T 細(xì)胞，證明ACSL5抗腫瘤效果依賴于具有CD8+T 細(xì)胞。作者引入明星藥物PD1，發(fā)現(xiàn)靶向ACSL5和PD1治療具有較好協(xié)同作用。最后，利用現(xiàn)有免疫治療數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)ACSL5可以作為評(píng)估患者免疫治療的生物標(biāo)記物。

三：基于CD4+、CD8 +T 細(xì)胞的整體數(shù)目及亞群比例基本不變的現(xiàn)象，作者利用WT和ACSL5缺失的細(xì)胞系，構(gòu)建經(jīng)典OVA介導(dǎo)的CD8+T 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)ACSL5表達(dá)影響CD8+T 細(xì)胞對(duì)腫瘤殺傷的敏感性。

四：MHC-1是CD8+ T 細(xì)胞發(fā)揮功能所需要的一類(lèi)重要分子，所以作者探究ACSL5的抑制腫瘤的功能是否是基于MHC-I類(lèi)分子的表達(dá)及其對(duì)抗原的遞呈呢？檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ACSL5的敲除會(huì)減少M(fèi)HC-1的表達(dá)，這一結(jié)果在體內(nèi)熒光模型中也被證明。作者對(duì)比敲除ACSL5和敲除β-2 microglobuli后，發(fā)現(xiàn)兩者對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用無(wú)明顯差異，這反向證明ACSL5是通過(guò)促進(jìn)MHC-1分子的表達(dá)或者其呈現(xiàn)在細(xì)胞表面的能力來(lái)發(fā)揮抑制腫瘤的作用。

五：在明確ACSL5通過(guò)介導(dǎo)MHC-1來(lái)發(fā)揮抗腫瘤的作用后，為探索ACSL5調(diào)控MHC-1的具體機(jī)制，作者通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵分子NLRC5。通過(guò)敲除、過(guò)表達(dá)和回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)ACSL5可能通過(guò)影響NLRC5來(lái)影響MHC-1的表達(dá)。但是！ACSL5具體通過(guò)什么機(jī)制去調(diào)控NLRC5，作者并沒(méi)有講清楚。當(dāng)然，這里的分子機(jī)制也么那么重要。

六：因?yàn)锳CSL5是一個(gè)重要的代謝酶，作者探究是否有代謝物也能發(fā)揮抗腫瘤功能（這是一個(gè)范本，告訴我們?nèi)绾螐陌悬c(diǎn)引入到代謝）。通過(guò)對(duì)于長(zhǎng)鏈脂肪酸家族進(jìn)行篩選，作者發(fā)現(xiàn)反油酸EA在促進(jìn)MCH-1和NLRC5的表達(dá)水平功能上發(fā)揮重要作用。敲降NLRC5和ACSL5，均可抑制EA誘導(dǎo)的MHC-I類(lèi)分子上調(diào)現(xiàn)象。

七：利用EA來(lái)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充EA可以抑制免疫健全鼠而不是缺陷鼠的腫瘤進(jìn)展。聯(lián)用抗PD-1和EA可以更有效地抑制腫瘤進(jìn)展，提示我們恰當(dāng)?shù)难a(bǔ)充EA可能作為提升臨床療效的一種潛在的手段。

這篇文章總體不錯(cuò)，用表型去驗(yàn)證機(jī)制，屬于臨床醫(yī)生可以模仿學(xué)習(xí)的范本。有靶點(diǎn)，有機(jī)制，可成藥，有療效。研究以實(shí)驗(yàn)為主，對(duì)于團(tuán)隊(duì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作，要求比較高。大家共同努力吧！