膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的癌癥之一，年新發(fā)病例超57萬，死亡超20萬例。約75%患者為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），術(shù)后易復(fù)發(fā)進(jìn)展；肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）則易于轉(zhuǎn)移，主要治療手段為手術(shù)加聯(lián)合放化療。

免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑）為膀胱癌提供新方法，但由于個體異質(zhì)性，其療效有限，僅部分患者獲益。因此，深入探索膀胱癌免疫逃逸及治療抵抗的分子機(jī)制，開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和監(jiān)測指標(biāo)具有關(guān)鍵意義。

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磷脂酶A2第VII組（PLA2G7），即脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2或血小板活化因子乙酰水解酶，主要水解血小板活化因子和參與氧化磷脂合成。既往研究證實(shí)，PLA2G7參與多種疾病發(fā)生發(fā)展，包括動脈粥樣硬化、糖尿病和自身免疫性疾病。2025年4月，Cell Death Dis雜志發(fā)表題為PLA2G7 promotes immune evasion of bladder cancer through the JAK-STAT-PDL1 axis的論文，完全符合表達(dá)有差異，差異影響表型，做機(jī)制，做靶點(diǎn)的邏輯。

PLA2G7在膀胱癌中高表達(dá)。TCGA數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)PLA在膀胱癌中高表達(dá)，PCR也得到同樣的結(jié)果。WB分析發(fā)現(xiàn)與正常膀胱組織和細(xì)胞系相比，在膀胱癌中PLA表達(dá)明顯更高。免疫組化顯示PLA在膀胱癌中高表達(dá)且預(yù)示不良預(yù)后。

PLA2G7不影響膀胱癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。作者首先構(gòu)建敲低PLA的膀胱癌細(xì)胞系，通過細(xì)胞活力和克隆形成實(shí)驗(yàn)，劃痕和transwell發(fā)現(xiàn)PLA敲低對膀胱癌的增殖遷移侵襲沒有影響。

PLA2G7敲除抑制膀胱癌的免疫逃逸。流式細(xì)胞術(shù)顯示敲低PLA顯著抑制PDL1的表達(dá)。在有干擾素刺激的情況下敲除PLA細(xì)胞中的PDL1的蛋白水平和RNA水平明顯降低。T細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，PLA2G7敲低顯著增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。T細(xì)胞活性因子檢測也發(fā)現(xiàn)，與PLA2G7敲低細(xì)胞共培養(yǎng)的T細(xì)胞活性顯著上調(diào)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，免疫缺陷小鼠(圖4A , B)中PLA2G7敲低細(xì)胞的成瘤能力無明顯變化。然而，在免疫正常的小鼠(圖4C , D)中，PLA2G7敲低細(xì)胞的致瘤能力明顯減弱。瘤體的流式分析顯示，PLA2G7敲低的腫瘤中CD8 + T細(xì)胞的比例顯著增加。PLA2G7敲除抑制膀胱癌的免疫逃逸。

PLA2G7通過磷酸化STAT1和STAT3調(diào)節(jié)JAK-STAT通路。通過轉(zhuǎn)錄組測序鑒定3343個差異表達(dá)基因，KEGG顯示這些基因主要富集在細(xì)胞粘附，細(xì)胞因子受體和多個免疫相關(guān)通路。TCGA數(shù)據(jù)庫分析PLA與免疫功能相關(guān)評分呈正相關(guān)，與PD-L1的表達(dá)也呈正相關(guān)。JAK-STAT- IRF-PD-L1通路是腫瘤中調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá)最重要的通路之一。因此作者檢測PLA敲低后該通路的影響。發(fā)現(xiàn)在干擾素刺激下，與對照組相比PLA敲低細(xì)胞中P-STAT1，P-STAT3和IRF1蛋白水平顯著降低。

PLA2G7抑制劑darapladib抑制膀胱癌免疫逃逸。作者進(jìn)一步研究了PLA2G7抑制劑對膀胱癌細(xì)胞的影響。MTS實(shí)驗(yàn)表明抑制劑對細(xì)胞增殖能力無影響，但PDL1的RNA水平顯著降低。p - STAT1、p - STAT3和PD - L1的蛋白水平也顯著降低。動物實(shí)驗(yàn)也表明抑制劑處理顯著降低了免疫正常小鼠中膀胱癌細(xì)胞的致瘤能力。

PLA2G7過表達(dá)促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的免疫逃逸。作者隨后構(gòu)建了過表達(dá)PLA的膀胱癌細(xì)胞。MTS檢測顯示細(xì)胞增殖能力無明顯差異。流式發(fā)現(xiàn)過表達(dá)PLA2G7顯著促進(jìn)PD-L1表達(dá)。T細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，過表達(dá)PLA2G7顯著降低 T 細(xì)胞細(xì)胞毒性，同時，過表達(dá)PLA增加p-STAT1、p-STAT3和PD-L1的表達(dá)水平。敲低STAT1和STAT3顯著抑制PLA2G7過表達(dá)對PD-L1表達(dá)的促進(jìn)作用。

PLA2G7敲除聯(lián)合CTLA4阻斷可有效抑制腫瘤生長。由于CTLA4在免疫調(diào)節(jié)中起到重要的作用，通過動物實(shí)驗(yàn)，將PLA2G7敲低的膀胱癌細(xì)胞或?qū)φ占?xì)胞接種至小鼠體內(nèi)成瘤后，分別給予對照組或抗CTLA4抗體治療。發(fā)現(xiàn)PLA2G7敲除降低腫瘤的生長，PLA2G7敲低聯(lián)合CTLA4阻斷顯著提高對腫瘤抑制作用。與單獨(dú)阻斷CTLA4相比，PLA2G7敲除以及抗CTLA4抗體聯(lián)合治療顯著促進(jìn)CD8 + T 細(xì)胞浸潤。PLA2G7抑制劑聯(lián)合CTLA4阻斷治療也顯著抑制小鼠移植瘤的生長。這些數(shù)據(jù)表明，PLA2G7敲除具有增強(qiáng)抗CTLA4抗體療效的潛力。

ETS1促進(jìn)PLA2G7表達(dá)和膀胱癌的免疫逃逸。作者利用這三個公開數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，確定ETS1是潛在的轉(zhuǎn)錄因子，且在膀胱癌組織中ETS1與PLA ,PDL1的表達(dá)呈正相關(guān)。因此作者建立了敲低ETS1的膀胱癌細(xì)胞系。PCR顯示，與對照細(xì)胞相比，ETS1敲低細(xì)胞中PLA2G7 和PDL1的RNA水平顯著降低。流式細(xì)胞術(shù)和wb也驗(yàn)證了這一結(jié)果。

該研究可取之處在于老藥新用，Darapladib 是已經(jīng)上市的治療心血管藥物，可直接開展臨床試驗(yàn)，為PD-1/CTLA-4免疫治療耐藥患者提供新的治療方案。但是ETS1作為PLA2G7轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)論僅通過生信預(yù)測和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，未驗(yàn)證PLA2G7是否直接調(diào)控STAT磷酸化。