對DNA的檢測是生命識別非自我或異常自我從而觸發(fā)下游反應(yīng)的基本策略。然而，DNA感應(yīng)的機(jī)制還不完全清楚。

2025年10月24日，大連醫(yī)科大學(xué)楊慶凱、宋成麗共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“SARM1 senses dsDNA to promote NAD+degradation and cell death”的研究論文，該研究表明SARM1感知dsDNA以促進(jìn)NAD+降解和細(xì)胞死亡。

該研究表明，無菌α和Toll/白細(xì)胞介素-1受體(TIR)基序包含1 (SARM1)，感知雙鏈DNA (dsDNA)以促進(jìn)細(xì)胞死亡。dsDNA結(jié)合并激活的SARM1以不依賴序列的方式降解煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。SARM1通過TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合dsDNA，TIR結(jié)構(gòu)域中的賴氨酸殘基有助于dsDNA結(jié)合。在細(xì)胞方面，來自dsDNA轉(zhuǎn)染或化療處理的胞質(zhì)dsDNA與SARM1共定位，并激活SARM1以引發(fā)NAD+降解和細(xì)胞死亡，這被SARM1敲除或DNA結(jié)合殘基突變所消除。在小鼠中，SARM1基因敲除阻斷了化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變(CIN)。該研究結(jié)果顯示SARM1是一種DNA傳感器，可能是治療干預(yù)的靶點(diǎn)。

對非自我或異常自我的識別是生命的基礎(chǔ)。為了檢測非自我或異常自我實(shí)體的巨大組成部分，生命進(jìn)化到實(shí)現(xiàn)基于DNA感知的關(guān)鍵策略，DNA是生命的基本構(gòu)建模塊。生物體，甚至像大腸桿菌一樣低等，具有感知DNA的多種機(jī)制，以促進(jìn)不同的下游反應(yīng)。基于此，許多治療干預(yù)被開發(fā)或正在開發(fā)中。在哺乳動物中，DNA在不同的細(xì)胞環(huán)境中觸發(fā)從細(xì)胞因子產(chǎn)生到細(xì)胞死亡的免疫反應(yīng)，然而，DNA感知的機(jī)制還不完全清楚，阻礙了治療性干預(yù)。例如，化療通常針對DNA來殺死癌細(xì)胞。遺憾的是，30%-68%的癌癥幸存者患有化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變(CIN)。以下事實(shí)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn):接受治療的患者中有高達(dá)90%患有奧沙利鉑等化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變，提高了了解相應(yīng)機(jī)制的必要性。

包含1的無菌α和TIR基序(SARM1)是軸突退化的關(guān)鍵執(zhí)行者，屬于含Toll/白細(xì)胞介素-1受體(TIR)結(jié)構(gòu)域的免疫蛋白家族。TIR蛋白在不同生物體中保守，通常降解煙酰胺(NAM)腺嘌呤二核苷酸(NAD+)以引發(fā)細(xì)胞死亡。在哺乳動物中，SARM1是唯一具有NADase活性的TIR蛋白。由于其在細(xì)胞死亡中的作用，SARM1的激活受到嚴(yán)格控制。這被認(rèn)為是SARM1在細(xì)胞環(huán)境中自我抑制的潛在機(jī)制。同時(shí)，NAD+前體NAM單核苷酸(NMN)被充分證明可激活SARM1。始終如一地，SARM1被催化NMN轉(zhuǎn)化為NAD+的酶的缺失激活。盡管進(jìn)行了大量研究，但激活SARM1的原因仍不完全清楚。

機(jī)理模式圖（圖源自Cell）

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)dsDNA結(jié)合并激活SARM1，以非序列依賴和長度依賴的方式切割NAD+。SARM1通過TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合dsDNA，TIR結(jié)構(gòu)域中的堿性殘基有助于dsDNA結(jié)合。來自DNA轉(zhuǎn)染或化療處理的胞質(zhì)dsDNA與SARM1共定位，并激活SARM1以促進(jìn)NAD+降解和細(xì)胞死亡。此外，敲除SARM1阻斷小鼠的CIN。這些結(jié)果揭示了SARM1作為DNA傳感器引發(fā)NAD+降解和細(xì)胞死亡，這可能是治療干預(yù)的目標(biāo)。

參考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01126-2