過去十年間，免疫療法在癌癥治療領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，憑借其近年來的臨床成功，免疫療法已成為癌癥治療的常見治療選擇之一。目前，正在研究中的癌癥免疫療法策略眾多，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、癌癥疫苗、細(xì)胞免疫療法等。嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法是癌癥免疫治療領(lǐng)域中一個令人興奮且前景廣闊的方向，在某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已顯示出前所未有的反應(yīng)率。

關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法是一種通過激活人體免疫系統(tǒng)來對抗癌癥的方法。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，它們的職責(zé)是尋找并攻擊病毒、細(xì)菌以及不健康的細(xì)胞，比如癌細(xì)胞。CAR蛋白能夠幫助T細(xì)胞識別需要?dú)绲陌┘?xì)胞，同時也有助于訓(xùn)練人體的免疫系統(tǒng)（即人體抵御疾病的天然防線）去攻擊癌細(xì)胞。在CAR-T細(xì)胞療法中，醫(yī)生會從患者血液中采集T細(xì)胞。隨后，在實(shí)驗(yàn)室里，專業(yè)人員會對這些T細(xì)胞進(jìn)行改造，會將嵌合抗原受體（CAR）添加到患者自身的T細(xì)胞上，使其能夠識別并攻擊特定的血液癌癥。改造后的細(xì)胞會被重新輸回患者體內(nèi)。如果治療成功，這些經(jīng)過改造的新型T細(xì)胞將幫助患者的免疫系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法的具體流程

1.從患者體內(nèi)抽取血液以獲取T細(xì)胞

通過單采術(shù)將T細(xì)胞從患者的血液中收集而來。

2.在實(shí)驗(yàn)室中制造CAR-T細(xì)胞

隨后，實(shí)驗(yàn)室會在患者的T細(xì)胞上添加CAR蛋白。這些CAR蛋白就像“癌細(xì)胞追蹤器”，能夠讓T細(xì)胞精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞。此時，這些T細(xì)胞就變成了CAR-T細(xì)胞。

3.培養(yǎng)大量的CAR-T細(xì)胞

這些新生成的CAR-T細(xì)胞將在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行擴(kuò)增和培養(yǎng)，直到數(shù)量足夠用于治療。

4.將CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)

一旦CAR-T細(xì)胞準(zhǔn)備就緒，它們就會被重新輸回患者的血液循環(huán)中。在進(jìn)行CAR-T細(xì)胞輸注之前，患者可能會先接受一輪短期的化療（稱為預(yù)處理化療）。這一步驟的目的是清除常規(guī)的T細(xì)胞，為CAR-T細(xì)胞騰出更多“活動空間”，同時也有助于提高治療效果。

5.CAR-T細(xì)胞結(jié)合并殺滅癌細(xì)胞

當(dāng)CAR-T細(xì)胞進(jìn)入患者的血液后，它們會主動尋找并與癌細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而將其殺滅。

這一系列過程充分利用了患者自身免疫系統(tǒng)的精準(zhǔn)打擊能力，使得CAR-T細(xì)胞療法成為一種極具潛力的癌癥治療手段，尤其在某些血液系統(tǒng)癌癥中表現(xiàn)突出。

CAR-T細(xì)胞療法的概念最早可以追溯到上個世紀(jì)，但直到近年來才取得了重大的臨床突破。2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了兩款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品，分別用于治療兒童和年輕成人的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）以及成人的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），標(biāo)志著CAR-T細(xì)胞療法正式進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。此后，CAR-T細(xì)胞療法在多種癌癥的治療中得到了廣泛的研究和應(yīng)用。

突破T細(xì)胞惡性腫瘤：CD5 CAR-T療法顯成效

2020年3月，貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和基因治療中心研究人員描述了一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)或難治性（r/r）T細(xì)胞惡性腫瘤的自體CD5靶向CAR-T細(xì)胞的I期劑量遞增研究（NCT03081910）。

CD5是一種泛T細(xì)胞標(biāo)志物，存在于約85%的T細(xì)胞惡性腫瘤中。該研究旨在評估CD5 CAR-T細(xì)胞對r/r T細(xì)胞惡性腫瘤患者的安全性和可行性，作為橋接至異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的手段。

治療了5例CD5陽性復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金T細(xì)胞淋巴瘤（T-NHL）患者，1例血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）患者和1例外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者獲得完全緩解（CR）。

另1例廣泛型AITL患者因出現(xiàn)新的PET陽性病灶（盡管其余病灶消退）被歸類為混合反應(yīng)。該患者接受了第二次CAR-T細(xì)胞輸注，隨后進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植，移植后6個月仍保持完全緩解。

這些結(jié)果表明，CD5 CAR-T細(xì)胞具有安全性，可在經(jīng)過大量預(yù)處理的復(fù)發(fā)或難治性（r/r）T細(xì)胞惡性腫瘤患者中誘導(dǎo)臨床反應(yīng)。

國產(chǎn)CAR-T伊基奧侖賽表現(xiàn)卓越

而我國自主研發(fā)的全人源靶向BCMA CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）中也顯示出強(qiáng)勁的療效。

國際骨髓瘤學(xué)會（IMS）年會上公布了伊基奧侖賽注射液的1b/2期FUMANBA-1研究36個月長期隨訪數(shù)據(jù)。共109例患者接受治療，在107例可評估患者中，總緩解（ORR）率高達(dá)96.3%，其中完全緩解（CR）或嚴(yán)格完全緩解（sCR）率為83.2%。特別值得注意的是，在CAR-T初治患者中，ORR和CR/sCR率分別達(dá)到98.9%和88.4%。中位無進(jìn)展生存期延長至35.9個月。

安全性方面，在研究過程中，觀察到了一些不良反應(yīng)，93.6%（102/109）的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其中僅1例≥3級，2例患者報告免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS，1-2級）。

這項(xiàng)研究表明，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中安全性可控。

但是值得注意的是，盡管CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)取得顯著進(jìn)展，但輸注CAR-T細(xì)胞可能會引起副作用。一些患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，而另一些患者則會出現(xiàn)輕微或沒有副作用?？赡艿母弊饔冒ǎ?/p>

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），可能表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、血氧水平低、心跳加快、意識混亂，以及腎臟和肝臟的暫時性功能異常

神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，可能導(dǎo)致意識混亂、過度嗜睡、震顫或癲癇發(fā)作

血細(xì)胞計數(shù)下降、感染風(fēng)險增加、發(fā)熱、寒戰(zhàn)，手部、手臂、腳部和腿部腫脹、出血風(fēng)險增加等。

因此在接受治療之前，患者和家屬應(yīng)該與主治醫(yī)生/研究團(tuán)隊進(jìn)行深入、坦誠的溝通，詳細(xì)了解后再接受治療。

結(jié)語

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的CAR-T療法Kymriah?和Yescarta?改變了B細(xì)胞惡性腫瘤的治療選擇。盡管取得了這些成功，但挑戰(zhàn)仍然存在，特別是在將CAR-T療法擴(kuò)展到實(shí)體瘤和某些血液惡性腫瘤（如AML）方面。不過相信隨著研究的不斷深入，CAR-T細(xì)胞療法終將在惡性腫瘤的治療版圖中，占據(jù)不可或缺的一席之地，為更多陷于絕境的患者帶來重生與希望。