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2025年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎公布，授予發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的三位科學(xué)家。

分別是美國科學(xué)家Mary Brunkow，F(xiàn)rederick Ramsdell和日本科學(xué)家坂口志文。

雖說三位科學(xué)家平分諾獎，但在發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞這一免疫學(xué)重大突破上，日本科學(xué)家坂口志文的貢獻(xiàn)更為突出。

三人中，坂口志文不僅最早開始研究調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，在很長一段時間里可能也是全世界極少數(shù)尋找、分離調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的人。

存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的哲學(xué)理念或許不難理解：免疫系統(tǒng)的功能是消滅外敵，最明顯的是入侵的病原體，當(dāng)然，腫瘤細(xì)胞這種來源于自身的叛徒也能算在內(nèi)，可是，免疫系統(tǒng)也必須要有限制。

這種限制在功能上體現(xiàn)在兩個方面，一是不要出現(xiàn)錯誤識別，例如自身免疫疾病，把自身的組織當(dāng)作外敵大動干戈；二是即便是正確的識別，也要張弛有度，別砍起人來就沒完，適時中止免疫攻擊，才能避免自身組織遭受傷害。

如果看人體的主要免疫細(xì)胞，幾乎都是只會“沖沖沖”的刀斧手。以T細(xì)胞為例，兩大類T細(xì)胞，殺傷性T細(xì)胞，看名字就知道不太像能和平共處的樣子，主要職責(zé)是直接殺傷需要被消滅的對象，比如被病毒感染的細(xì)胞，或是發(fā)生突變的癌細(xì)胞；輔助性T細(xì)胞，幫助激活殺傷性T細(xì)胞以及生產(chǎn)抗體的B細(xì)胞。

不是自己打架，就是鼓勵別人打架，有沒有一種免疫細(xì)胞起“勸架”作用，也就是抑制免疫反應(yīng)的呢？

從70年代開始做研究起， 坂口志文一直覺得有。一個很重要的證據(jù)是1969年一組日本科學(xué)家的一篇論文顯示移除幼年小鼠的胸腺，小鼠會出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫疾病。

胸腺是T細(xì)胞發(fā)育器官，上述現(xiàn)象最有可能的解釋是有一類T細(xì)胞在正常情況下起到了抑制或者調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用，阻止了自身免疫現(xiàn)象的出現(xiàn)。

但在坂口志文尋找這類抑制性T細(xì)胞的很長一段時間內(nèi)，主流學(xué)術(shù)意見并不認(rèn)可這類細(xì)胞的存在，也就是根本不信世界上有坂口志文想找的東西。

一方面是過去尋找這種抑制性免疫細(xì)胞的研究并不成功，另一方面，也是非常關(guān)鍵的一點(diǎn)，過去研究人員預(yù)期的抑制性免疫細(xì)胞是一種表達(dá)“抑制分子”的T細(xì)胞，這個抑制分子還應(yīng)該在組織識別的關(guān)鍵基因，MHC的區(qū)域內(nèi)。

但80年代對MHC基因的研究發(fā)現(xiàn)不存在所謂的“抑制分子”。這樣一來，80年代末90年代初，主流免疫學(xué)界都不是不相信抑制性T細(xì)胞的存在，是根本不好意思再提“抑制性免疫細(xì)胞”這幾個字。

坂口志文卻堅(jiān)信存在這種起抑制功能的T細(xì)胞。他應(yīng)對學(xué)術(shù)界普遍的懷疑也很簡單：你們不信有這種細(xì)胞，我把這種細(xì)胞分離出來給你們看不就完了。

80年代， 坂口志文通過給去除胸腺的小鼠回輸各種T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)有部分輔助T細(xì)胞（這類細(xì)胞表面表達(dá)有CD4蛋白的T細(xì)胞，也被稱為CD4 T細(xì)胞）可以防止小鼠出現(xiàn)自身免疫。這讓他確信抑制性T細(xì)胞就在CD4 T細(xì)胞里。

但沒有更明確的鑒別出抑制性T細(xì)胞的標(biāo)記，學(xué)術(shù)界難以相信已被否決多年的抑制性T細(xì)胞居然真實(shí)存在。

坂口志文的決定性突破來自1995年，是年，他發(fā)表的一篇論文揭示這種起到抑制性作用的T細(xì)胞，是細(xì)胞表面表達(dá)有大量CD25分子的CD4 T細(xì)胞。

CD25是促進(jìn)T細(xì)胞擴(kuò)增的關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-2的受體的一部分。未被激活的CD4 T細(xì)胞很少表達(dá)CD25。

該發(fā)現(xiàn)第一次把抑制性T細(xì)胞從其它T細(xì)胞中區(qū)分出來。幾年后，坂口志文將其命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Treg。

但CD25作為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的標(biāo)記存在很大問題——很多被激活的T細(xì)胞都會表達(dá)CD25。更何況，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是怎么出現(xiàn)的？這也未知。

在坂口志文還在苦苦尋找抑制性T細(xì)胞的1980年，地球另一邊的英國，看到Genentech這些基于新興生物研究的美國生物技術(shù)公司飛速發(fā)展，深感自己要錯過風(fēng)口，建立了一家名為Celltech的生物技術(shù)公司。

1999年，Celltech和另一家英國生物技術(shù)公司 Chiroscience合并，一段時間內(nèi)被稱為Celltech Chiroscience。

就在Celltech Chiroscience的美國西雅圖分部里，兩位美國科學(xué)家 Mary Brunkow與Frederick Ramsdell合作研究一種特殊的小鼠， scurfy小鼠，這種小鼠雄性會出現(xiàn)非常嚴(yán)重的自身免疫疾病。

Mary Brunkow與Frederick Ramsdell嘗試尋找是什么基因突變導(dǎo)致了這種現(xiàn)象。

2001年，他們的合作成果公布，原來是編碼一個轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的基因發(fā)生了突變。而編碼FoxP3的基因剛好在X染色體上，雄性小鼠只有一條X染色體，出現(xiàn)突變后就會表現(xiàn)出嚴(yán)重的自身免疫。雌性小鼠有兩條X染色體，只有一條X染色體攜帶突變時不受影響。

同年，他們還確認(rèn)了一種罕見的人類遺傳病IPEX綜合征也是 FoxP3突變導(dǎo)致。

兩年后，2003年，坂口志文確認(rèn)FoxP3是調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵因子。目前，F(xiàn)oxP3也是鑒別調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)記。

由于坂口志文、 Mary Brunkow、Frederick Ramsdell等諸多科學(xué)家多年的研究，免疫學(xué)主流從不相信抑制性T細(xì)胞的存在，變成了相信調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在無數(shù)人類疾病都有作用。

這可能有一定道理，當(dāng)然，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是否在某個疾病中起決定性作用，增加或移除這類細(xì)胞能否起到治療作用，仍需在具體疾病下分析研究。

不過，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)幫助我們理解一些看似矛盾的現(xiàn)象，也啟發(fā)了部分臨床研究嘗試。

比如，低劑量IL-2被一些研究人員用于減少移植后的排異。如果沒有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，這很難理解：IL-2會導(dǎo)致T細(xì)胞擴(kuò)增，T細(xì)胞就是導(dǎo)致排異的?？墒?，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存在意味著低劑量IL-2可能優(yōu)先擴(kuò)增這類抑制性的T細(xì)胞，反而可以阻止排異。

又比如，一些癌癥中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量與更糟的預(yù)后相關(guān)，可能是它們起了免疫抑制作用。如今也有一些靶向清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的藥物正在癌癥領(lǐng)域做臨床試驗(yàn)。

頗有意思的是，第一個免疫檢查位點(diǎn)藥物是CTLA-4抗體，i pilimumab（伊匹木單抗）。至少在小鼠中，CTLA-4抗體的抗癌作用來自于清除了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

三位諾獎得主中， Frederick Ramsdell在1999年聯(lián)合創(chuàng)立了一家名為Sonoma的生物制藥公司，正在開展Treg細(xì)胞治療用于自身免疫疾病治療。

總的來說，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)是過去30年免疫學(xué)的重大進(jìn)展之一?？墒亲鳛橐恍☆惷庖呒?xì)胞，且基于該發(fā)現(xiàn)尚未產(chǎn)生成功的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，這個諾獎頗為冷門。

要說發(fā)現(xiàn)了某類免疫細(xì)胞，并且直接與人類理解、治療疾病高度相關(guān)，那么幾乎所有還沒得諾獎的發(fā)現(xiàn)，都應(yīng)該排在發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞的 Jacques Miller和發(fā)現(xiàn) B細(xì)胞的Max Cooper之后。

2019年拉斯克獎就給了 Max Cooper和 Jacques Miller。如今兩人都已90多歲，關(guān)鍵研究在60年代就已完成。許多被諾獎表彰的研究，如單克隆抗體等都能追溯到他們的先驅(qū)性發(fā)現(xiàn)。

也不知這兩人或其中一人干了啥，能被諾獎委員會這么不惦記。

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參考資料

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6280708/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/eji.200737593

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