作者 | 論文團(tuán)隊(duì)

編輯 | ScienceAI

藥物 - 藥物相互作用（DDIs）的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)對(duì)于保障藥物安全和加速新藥研發(fā)至關(guān)重要。然而，現(xiàn)有方法大多依賴整體分子結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)表征，難以充分捕捉功能性 motif 之間的交互關(guān)系，而這恰恰是 DDIs 的根本原因。

與此同時(shí)，分子圖像能夠天然保留分子在二維 / 三維空間中的構(gòu)象特征與視覺線索（如紋理、陰影、顏色和空間布局），這些信息往往難以通過單一圖或序列表示捕捉，因而為刻畫 motif 間的空間互作提供了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

為此，湖南大學(xué)曾湘祥教授團(tuán)隊(duì)等提出 ImageDDI 框架：一種結(jié)合分子 motif 序列與分子圖像信息的表征學(xué)習(xí)方法。

研究論文以《ImageDDI: Image-enhanced Molecular Motif Sequence Representation for Drug-Drug Interaction Prediction》為題發(fā)表在《Information Fusion》上。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1566253525006463

代碼鏈接：https://github.com/1hyq/ImageDDI

具體而言，ImageDDI 首先將藥物切分為功能性 motif，并將藥物對(duì)的 motif 序列輸入基于 Transformer 的編碼器，從局部結(jié)構(gòu)層面建模。隨后，引入分子全局圖像特征，并通過自適應(yīng)特征融合（Adaptive Feature Fusion） 動(dòng)態(tài)整合局部與全局信息，從而獲得更豐富、更具泛化性的藥物表征。

方法

ImageDDI 方法整體框架概覽：

(a) Motif 詞表構(gòu)建：首先，將分子按照 BRICS 規(guī)則切分為功能性 motif，并基于此構(gòu)建 motif 詞表，從而保證分子能夠以更細(xì)粒度的子結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行表征。

(b) 圖像增強(qiáng)的 motif 序列建模：在得到藥物對(duì)的 motif 序列后，將兩個(gè)藥物的 motif 序列拼接形成一個(gè)整體輸入，并輸入 Transformer 進(jìn)行編碼。在此過程中，通過引入 自適應(yīng)特征融合（Adaptive Feature Fusion），將分子圖像特征動(dòng)態(tài)地融入注意力機(jī)制中，實(shí)現(xiàn)局部 motif 信息與全局視覺特征的聯(lián)合建模。

(c) 分子圖像特征提?。簩⒎肿釉?X、Y 和 Z 三個(gè)軸上分別進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，生成多角度視圖，并提取其視覺特征。通過這一多視角的特征提取方式，模型能夠?qū)W習(xí)到更加全面的分子空間結(jié)構(gòu)信息，從而增強(qiáng)對(duì) DDI 的預(yù)測(cè)性能。

(1) 從 SMILES 到圖結(jié)構(gòu) motif 與分子圖像

Motif 作為關(guān)鍵的局部結(jié)構(gòu)，決定了分子在 DDI 中的行為，能夠?qū)崿F(xiàn)特定的結(jié)合與相互作用機(jī)制，從而影響特異性、親和力以及整體預(yù)測(cè)效果。ImageDDI 將分子結(jié)構(gòu)切分為 motif 并構(gòu)建 motif 詞表，使模型能夠有效捕捉復(fù)雜的相互作用模式，從而提升 DDI 預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性與可靠性。

二維圖像（2D Image）：使用 RDKit 的 Chem.Draw 模塊將 SMILES 轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)化的二維拓?fù)浞肿訄D像，并統(tǒng)一原子 / 鍵的可視化方案和圖像尺寸，以保證特征提取的一致性。

三維圖像（3D Image）：通過 RDKit 移除氫原子并采用 MMFFOptimizeMolecule () 與 MMFF94 力場(chǎng)優(yōu)化生成分子構(gòu)象（最多 5000 次迭代）。若優(yōu)化不收斂，則迭代次數(shù)加倍并重復(fù)最多 10 次，若仍失敗，則退回使用 2D 構(gòu)象。

(2) 圖像增強(qiáng)的 motif 序列建模

對(duì)于輸入藥物對(duì) (dx, dy)，首先提取其 motif 序列 Sdx 和 Sdy，并拼接為統(tǒng)一序列 S (dx,dy) = Sdx ⊕ Sdy。該序列既包含局部子結(jié)構(gòu)特征，又建立了整體結(jié)構(gòu)關(guān)系，為下游預(yù)測(cè)提供更豐富可靠的輸入。為了有效建模 motif 序列并融合視覺信息，ImageDDI 采用 Transformer 結(jié)構(gòu)，并在注意力機(jī)制中引入 自適應(yīng)特征融合（Adaptive Feature Fusion），通過可學(xué)習(xí)的偏置項(xiàng)將視覺特征注入注意力公式：

其中，Q、K、V 分別為 query、key、value 矩陣，ΦIxy 為基于藥物對(duì)視覺特征 Ixy 的可學(xué)習(xí)偏置，用于動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)視覺模態(tài)在特征融合中的貢獻(xiàn)，從而優(yōu)化視覺與結(jié)構(gòu)特征之間的交互。多頭注意力的輸出進(jìn)一步輸入前饋網(wǎng)絡(luò)（FFN），并結(jié)合殘差連接與層歸一化：

該方法擴(kuò)展了 Transformer，使其能夠同時(shí)處理 motif 序列和分子圖像信息，從而更準(zhǔn)確地建模分子間的相互作用。

(3) 分子圖像特征提取

雖然 motif 能夠有效捕捉局部結(jié)構(gòu)信息，但不足以覆蓋完整的分子交互模式。為此，ImageDDI 引入圖像信息以學(xué)習(xí)全局交互特征。采用 ResNet18 作為編碼 backbone，2D 編碼器處理單幀圖像，3D 編碼器通過多視角均值池化獲取特征。兩個(gè)藥物的視覺特征 Ix 和 Iy 拼接為聯(lián)合表征 Ixy，用于后續(xù)預(yù)測(cè)。

實(shí)驗(yàn)

本節(jié)介紹了實(shí)驗(yàn)設(shè)置與結(jié)果。作者在三個(gè)常用數(shù)據(jù)集（Deng‘s dataset、Ryu’s dataset 和 DrugBank）上評(píng)估了 ImageDDI，在常規(guī)和歸納預(yù)測(cè)場(chǎng)景下均顯著優(yōu)于現(xiàn)有方法。隨后，作者與多種代表性基線模型進(jìn)行了比較，并通過消融實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了圖像信息對(duì)模型性能的關(guān)鍵作用。進(jìn)一步的超參數(shù)敏感性分析表明，合適的學(xué)習(xí)率、權(quán)重衰減和 motif 序列長度能夠提升預(yù)測(cè)效果。最后，作者利用二維和三維可視化方法展示了 ImageDDI 對(duì)關(guān)鍵功能基團(tuán)的準(zhǔn)確捕捉能力，證明了模型的穩(wěn)定性和可解釋性。

常規(guī)場(chǎng)景：

上圖展示了 ImageDDI 與其他方法在 Deng’s dataset 和 Ryu’s dataset 上的表現(xiàn)。作者指出，ImageDDI 在 Accuracy 與 Macro-F1 上均顯著優(yōu)于現(xiàn)有方法，其中在 Deng’s dataset 上 Macro-F1 提升超過 10%，在 Ryu 數(shù)據(jù)集上提升超過 6%。雖然 3D 版本的表現(xiàn)略低于 2D 版本，但整體依然領(lǐng)先于所有基線模型，這說明圖像增強(qiáng)的 motif 序列在表征局部與全局特征方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

歸納預(yù)測(cè)場(chǎng)景：

為了進(jìn)一步研究模型在 inductive 場(chǎng)景（冷啟動(dòng)環(huán)境） 下的能力，作者在 DrugBank 數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了藥物級(jí)別的劃分：將一部分在訓(xùn)練集中從未出現(xiàn)過的藥物劃為新藥，用于測(cè)試模型對(duì)未知藥物的預(yù)測(cè)能力。具體包括兩種設(shè)置：在 S1 設(shè)置（新藥 vs 已知藥物） 下，ImageDDI 的 Macro-F1 和 Accuracy 分別比最佳基線提升 9.4% 和 7.4%；在 S2 設(shè)置（新藥 vs 新藥） 下，ImageDDI 同樣優(yōu)于現(xiàn)有方法 CGIP。這些結(jié)果表明，ImageDDI 在冷啟動(dòng)任務(wù)中同樣表現(xiàn)突出，兼具魯棒性和泛化能力，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的圖結(jié)構(gòu)方法（如 MRCGNN）和圖像方法（如 ImageMol）。

超參數(shù)實(shí)驗(yàn)：

視覺解釋性案例研究：

2D 視覺可解釋性：ImageDDI 能夠通過注意力熱力圖準(zhǔn)確識(shí)別藥物對(duì)中的關(guān)鍵功能基團(tuán)（motif），其結(jié)果與已知化學(xué)機(jī)制一致。這些結(jié)果表明，ImageDDI 能夠準(zhǔn)確識(shí)別關(guān)鍵 motif，即使在冷啟動(dòng)場(chǎng)景下，也能與化學(xué)領(lǐng)域?qū)?DDI 的認(rèn)識(shí)保持一致。

3D 視覺可解釋性: ImageDDI 在不同視頻幀下始終關(guān)注藥物對(duì)中的相同關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基團(tuán)，證明了其三維表征的穩(wěn)定性與魯棒性。

總結(jié)和討論

在本研究中，作者首先分析了現(xiàn)有 DDI 預(yù)測(cè)方法在建模藥物對(duì) motif 交互上的局限性，指出僅依賴分子整體結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)難以刻畫相互作用的本質(zhì)。為此，作者提出了一種圖像增強(qiáng)的分子 motif 序列表征框架 ImageDDI，通過將分子切分為 motif 并序列化輸入 Transformer，同時(shí)引入分子圖像信息，并利用自適應(yīng)特征融合（Adaptive Feature Fusion）聯(lián)合建模局部 motif 與全局圖像特征。

在實(shí)驗(yàn)中，ImageDDI 在常規(guī)預(yù)測(cè)和冷啟動(dòng)預(yù)測(cè)（S1：新藥 vs 已知藥物，S2：新藥 vs 新藥）兩種場(chǎng)景下均顯著優(yōu)于基線方法。在 Deng‘s dataset、Ryu‘s dataset 和 DrugBank 數(shù)據(jù)集上，Macro-F1 和 Accuracy 提升明顯，展現(xiàn)了強(qiáng)大的魯棒性和泛化能力。同時(shí)，消融實(shí)驗(yàn)與可視化分析進(jìn)一步驗(yàn)證了圖像信息在捕捉關(guān)鍵功能基團(tuán)中的重要作用。Grad-CAM 熱力圖顯示模型在不同視角下始終聚焦相同 motif，體現(xiàn)了 ImageDDI 在空間感知與解釋性上的優(yōu)勢(shì)。整體來看，ImageDDI 在性能、泛化性與可解釋性上均取得突破，為 DDI 預(yù)測(cè)提供了新的思路。