長期以來，病毒一直被認為是“敵人”，它們會引發(fā)流感、肝炎、艾滋病等疾病，甚至在某些癌癥（如人乳頭瘤病毒和宮頸癌、EB病毒和鼻咽癌）的發(fā)病機制中起到作用。然而，漸漸地，科學家們開始考慮是否有可能馴服病毒，并將這些微小的“殺手”變成攻擊癌細胞而不傷害健康細胞的特效劑。這是溶瘤病毒療法的概念：使用病毒來對抗癌癥，并使其準確地針對腫瘤。

關于溶瘤病毒

溶瘤病毒是一類能夠選擇性地感染并殺死癌細胞，而對正常細胞相對無害的病毒。

在上個世紀人們就注意到在癌癥緩解病例發(fā)生前曾有病毒感染的情況。隨著技術的不斷發(fā)展，人們對利用病毒治療癌癥的興趣日益高漲。基于“腫瘤選擇性復制將增加病毒載量從而增強抗腫瘤療效，同時不傷害正常組織”這一理念，溶瘤病毒成為一種極具吸引力的癌癥治療新方法。

病毒如何“以毒攻毒”？

溶瘤病毒依賴宿主細胞進行復制，而正常宿主細胞與腫瘤細胞在細胞過程上的差異，為腫瘤選擇性復制提供了可能。癌細胞在進化過程中獲得了抵抗凋亡和生長抑制、逃避免疫系統(tǒng)控制以及無限增殖的能力，這些特性反而有利于病毒的復制。許多癌細胞在細胞抗病毒反應通路（如I型干擾素（IFN）信號通路）上出現(xiàn)缺陷，使得它們更容易被病毒感染，

溶瘤病毒作為抗癌療法的潛在價值，基于這樣一個理念：病毒在腫瘤內的復制會擴增病毒載量，從而增強抗腫瘤效力；而其腫瘤選擇性則可帶來良好的毒性特征，使正常組織免受損傷。此外，越來越多的證據(jù)表明，病毒感染腫瘤后還可誘導產生有效的抗腫瘤免疫反應。

被病毒裂解的腫瘤細胞會釋放信號來吸引免疫系統(tǒng)，從而促進抗腫瘤免疫反應。原本具有免疫抑制特性的腫瘤微環(huán)境由此轉變?yōu)槊庖呒せ顮顟B(tài)，使得T細胞能夠進入腫瘤組織并殺傷腫瘤細胞。

它們可以通過多種機制發(fā)揮抗癌作用，并且具有獨特的優(yōu)勢，有望成為癌癥綜合治療的重要組成部分。

兒童腦瘤治療現(xiàn)曙光

7月28日，研究人員在《Nature Communications》發(fā)表了溶瘤腺病毒Ad-TD-nsIL12在原發(fā)性或進展性小兒IDH野生型彌漫性腦橋腦膠質瘤中的兩項I期臨床試驗結果。

兩項試驗評估了溶瘤腺病毒Ad-TD-nsIL12在原發(fā)性（A組，NCT05717712）和進展性（B組，NCT05717699）兒童IDH野生型（WT）彌漫性腦橋神經(jīng)膠質瘤（DIPG）中的初步療效。共有15名患者參加了研究，其中9名在A組，6名在B組。結果顯示：

在A組中，觀察到5例患者腫瘤縮小，在5例腫瘤縮小的患者中，4例縮小幅度超過25%，1例縮小幅度不足25%?？陀^緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）為88.9%。A組在病毒治療后，從首次注射病毒起算的中位總生存期（mOS）為10.3個月，有2例患者生存超過12個月。B組無論在腫瘤反應還是干預后中位總生存期方面均差于A組。

為了進一步驗證治療效果，研究人員進行了一項回顧性研究，比較了A組和B組患者與我們中心病例的生存結果，發(fā)現(xiàn)A組和B組都表現(xiàn)出更長的中位生存期，這些發(fā)現(xiàn)共同表明，病毒治療導致了臨床上顯著的生存期延長。

這些試驗證實了Ad-TD-nsIL12的安全性，并提供了初步的療效證據(jù)。

成功案例：結直腸癌巨大轉移灶的完全緩解

2024年7月，我國研究人員分享了一例結直腸癌巨大淋巴結轉移經(jīng)瘤內注射溶瘤病毒H101聯(lián)合卡培他濱治療后達到病理完全緩解的病例報告。

該患者為一位50多歲男性，2020年11月因右半結腸癌接受手術，術后未接受輔助化療、靶向或免疫治療。2022年2月起，患者出現(xiàn)體重下降、乏力、腹痛、食欲減退等全身癥狀，6月CT檢查發(fā)現(xiàn)腹部一枚直徑12厘米的巨大淋巴結轉移灶，經(jīng)活檢確認為腸腺癌復發(fā)?？紤]到患者對系統(tǒng)性治療副作用的擔憂，最終選擇瘤內注射溶瘤病毒H101聯(lián)合卡培他濱的治療方案。

患者在首次瘤內注射溶瘤病毒H101后3-5天即出現(xiàn)腹痛緩解和體位改善，第二次注射時腫瘤質地已明顯變軟。治療3周后（2022年8月8日），CT顯示腫瘤從12厘米縮小至4.5厘米，之后持續(xù)退縮，至第18周（2022年11月29日）幾乎消失。截至2024年2月隨訪，無復發(fā)，無進展生存期達19個月。

腫瘤標志物CEA和CA19-9也顯著下降并恢復正常。根據(jù)RECIST標準，患者達到完全緩解（CR）。主要副作用為一過性發(fā)熱（最高39°C），物理降溫后可緩解?；颊邔χ委熜Ч麧M意，整體狀態(tài)良好。

綜上可見，溶瘤病毒在癌癥治療領域具有一定的前景。

注意

雖然溶瘤病毒顯示出一定的治療潛力，然而我們的免疫系統(tǒng)擅長控制病毒感染，但它并不具備區(qū)分惡性病原體與治療性病毒所需的精細能力，可能會殺傷溶瘤病毒。因此，免疫系統(tǒng)的反應可能會嚴重限制病毒療法的療效。

無法保證患者接受治療后一定會產生腫瘤縮小等情況，也有可能出現(xiàn)腫瘤沒有得到控制，甚至繼續(xù)進展等情況。因此，在接受治療之前，患者和家屬應該與主治醫(yī)生/研究團隊進行深入、坦誠的溝通，詳細了解后再接受治療。

結語

目前，全球已有多款溶瘤病毒藥物獲批上市。例如，2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了溶瘤皰疹病毒T-VEC用于黑色素瘤。除了已獲批上市的藥物外，還有大量的溶瘤病毒藥物正在進行臨床試驗。這些臨床試驗涵蓋了多種癌癥類型，如肺癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌等。隨著技術的不斷發(fā)展，溶瘤病毒治療有望取得更大的突破。盡管目前仍面臨一些挑戰(zhàn)，但相信在科研人員的不斷努力下，溶瘤病毒將在癌癥治療領域發(fā)揮越來越重要的作用，為癌癥患者帶來更多的生存機會和更好的生活質量。