*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療范式，要變天了。

在剛剛閉幕的2025年世界肺癌大會（WCLC）上，一項(xiàng)關(guān)于ALK抑制劑的研究成果，猶如一枚深水炸彈，在大會上引起軒然大波。

這項(xiàng)優(yōu)化ALK抑制劑治療順序的模型研究發(fā)現(xiàn)，如果將三代ALK抑制劑洛拉替尼作為一線藥物，有望通過序貫用藥讓患者的累積無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到12.3年（147.0個月）；而以二代ALK抑制劑為起點(diǎn)的序貫治療（二代→三代模式），累積PFS則為7.4年（88.4個月）[1]。

不難看出，對于ALK陽性NSCLC患者而言，與二代ALK抑制劑起始的序貫治療相比，一線起始首選洛拉替尼有望將患者的PFS獲益多延長近5年時間，這不啻讓患者獲得“第二次生命”。

▲不同序貫療法的預(yù)期中位PFS[1]

那洛拉替尼為何有如此驚人的潛能呢？

從當(dāng)前的一些研究來看，預(yù)防新發(fā)腦轉(zhuǎn)移可能是洛拉替尼成功的關(guān)鍵。

一戰(zhàn)封神，5年新發(fā)腦轉(zhuǎn)移終為0

眾所周知，癌癥最大的殺手锏就是轉(zhuǎn)移。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約90%的癌癥相關(guān)死亡是轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的[2]。而對于NSCLC而言，大腦是最常見的轉(zhuǎn)移部位，隨著疾病的進(jìn)展，最終高達(dá)50%的患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[3]。

在NSCLC的不同分子亞型中，ALK陽性NSCLC是最易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的亞型之一。大量臨床研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，大約26%至40%的ALK陽性NSCLC患者，在入組時就存在腦轉(zhuǎn)移[4]；而隨著時間的推移，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率甚至能達(dá)到70%[5]。

需要注意的是，腦轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的標(biāo)志。有研究發(fā)現(xiàn)，入組時就存在腦轉(zhuǎn)移的患者，死亡風(fēng)險是無腦轉(zhuǎn)移患者的近1.5倍（HR=1.46）；更可怕的是，入組時無腦轉(zhuǎn)移的患者，如若在治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，死亡風(fēng)險則是始終未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的近2.6倍（HR=2.59）[4]。簡單來說，腦轉(zhuǎn)移與ALK陽性NSCLC患者預(yù)后不良相關(guān)，而且治療后發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移，比基線腦轉(zhuǎn)移的殺傷力更強(qiáng)大。

由此不難看出，誰能消滅甚至預(yù)防ALK陽性NSCLC的新發(fā)腦癌癥轉(zhuǎn)移，誰就有可能掌握了解鎖長生存的“金鑰匙”。

▲腦轉(zhuǎn)移與ALK陽性NSCLC患者預(yù)后不良相關(guān)[4]

從理論上講，ALK陽性NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移有兩個關(guān)鍵步驟：突破原發(fā)灶獲得遷移能力和穿越血腦屏障入駐大腦。對于癌癥而言，要想脫離原發(fā)灶，獲得侵襲能力是關(guān)鍵的第一步；而上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT），就是讓具備上皮細(xì)胞特征的癌細(xì)胞，變身具有遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞。

對于ALK陽性NSCLC而言，ALT會通過抑制上皮剪接調(diào)節(jié)蛋白1（ESRP1），促進(jìn)EMT的發(fā)生[6]；而且，有研究發(fā)現(xiàn)，與其他分子亞型的NSCLC相比，ALK陽性NSCLC的EMT特征要強(qiáng)烈的多[7]。這說明，與其他亞型NSCLC相比，ALK陽性肺癌細(xì)胞更容易突破原發(fā)灶，散播具有轉(zhuǎn)移潛能的癌細(xì)胞。

肺癌細(xì)胞在脫離原發(fā)灶之后，侵入肺組織并通過肺靜脈到達(dá)心臟左側(cè)，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)；隨血液循環(huán)進(jìn)入腦毛細(xì)血管中的癌細(xì)胞會停留于此，隨后生長并跨越血腦屏障進(jìn)入大腦[8]；許多入腦的癌細(xì)胞一開始會進(jìn)入休眠狀態(tài)（此時，影像學(xué)手段根本就沒辦法發(fā)現(xiàn)入腦的癌細(xì)胞），最終在未知的因素刺激下復(fù)蘇，形成腦轉(zhuǎn)移灶[9]。在ALK陽性NSCLC中，ALK會強(qiáng)烈激活NF-κB[10]；而在NSCLC中，NF-κB又會上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）[11]，MMP-9會破壞血腦屏障，促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)入大腦[12]。

▲腦轉(zhuǎn)移機(jī)制示意圖

不難看出，ALK突變不僅賦予了肺癌細(xì)胞更強(qiáng)的遷移能力，還可能讓癌細(xì)胞變得更容易穿透血腦屏障，最終帶來超越其他NSCLC亞型的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

也正因?yàn)槿绱?，破解“腦轉(zhuǎn)移之殤”成為ALK抑制劑持續(xù)迭代的一大重要目標(biāo)。即使是將二代ALK抑制劑作為一線治療藥物，ALK陽性NSCLC患者仍面臨較高的腦轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)，五年新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)20%；其中，第一年就有11%的患者新發(fā)腦轉(zhuǎn)移[4]。這也意味著，對于確診時沒有發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶的ALK陽性NSCLC患者而言，預(yù)防新發(fā)腦轉(zhuǎn)移是改善患者預(yù)后的重中之重。

洛拉替尼的誕生，給ALK陽性NSCLC的治療范式，帶來了革命性變化。隨機(jī)、開放性、平行雙臂III期試驗(yàn)CROWN研究，招募了296例既往未接受過治療的ALK陽性晚期NSCLC患者，所有患者按1:1的比例，隨機(jī)接受洛拉替尼單藥治療或第一代ALK抑制劑克唑替尼單藥治療。

在2024年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，研究人員發(fā)布了CROWN研究的5年隨訪數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，洛拉替尼治療組中位PFS仍未達(dá)到（HR=0.19），與第一代ALK抑制劑相比，洛拉替尼將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了81%；此外，洛拉替尼治療組的5年P(guān)FS率高達(dá)60%，而對照組僅有8%。多模型預(yù)測，洛拉替尼中位PFS可達(dá)8-10年[13]。

特別值得一提的是，洛拉替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)方面展現(xiàn)出的卓越療效。在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，研究人員公布了CROWN研究亞洲亞組的5年長期隨訪結(jié)果。研究數(shù)據(jù)顯示，洛拉替尼治療組的5年P(guān)FS達(dá)到了63%，中國亞組更是達(dá)到70%，獲益與整體人群一致，且在長期隨訪中未見新的安全性信號出現(xiàn)。

基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，洛拉替尼治療組的顱內(nèi)客觀緩解率達(dá)69.2%，而在接受第一代ALK抑制劑治療的患者這一數(shù)據(jù)僅為6.3%；此外，亞洲亞組5年無顱內(nèi)進(jìn)展率高達(dá)98%，基線無腦轉(zhuǎn)移患者的5年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率更是達(dá)到了0%[14]。前不久，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在

Journal of Thoracic Oncology

▲CROWN研究亞洲亞組數(shù)據(jù)[14]

為阻斷“上頭”而生——洛拉替尼高效入腦、強(qiáng)效阻斷新發(fā)腦轉(zhuǎn)移

有研究人員認(rèn)為：在基線無腦轉(zhuǎn)移患者中預(yù)防新發(fā)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展，是CROWN研究中洛拉替尼獲得長中位PFS的主要原因之一[15,16]。但為什么在眾多ALK抑制劑中，唯獨(dú)洛拉替尼展現(xiàn)出了高效預(yù)防ALK陽性晚期NSCLC新發(fā)腦轉(zhuǎn)移的潛力呢？

其實(shí)我們可以從洛拉替尼的結(jié)構(gòu)和藥學(xué)特征上看出一些端倪。

第一，易穿越。

將藥物輸送并留存在大腦內(nèi)，是一件非常不容易的事情。因?yàn)椋瑸榱吮Ｗo(hù)大腦免受血液中毒素和病原體的侵害，血液和大腦之間有一層天然保護(hù)膜——血腦屏障。完整的血腦屏障能阻止大多數(shù)血源性物質(zhì)進(jìn)入腦部；與此同時，血腦屏障也阻止了98%以上的小分子藥物和所有大分子藥物進(jìn)入大腦[17]。血腦屏障緊密的間隙僅允許分子量低于400-600Da的脂溶性藥物被動擴(kuò)散。此外，血腦屏障上還有重要的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，例如大量存在的P-糖蛋白（P-gp）等，它們會將能與之結(jié)合的底物泵到大腦之外[17]。

因此，減小藥物的分子量、增加藥物的親脂性、降低藥物與外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和性，是改善血腦屏障通透性的可行方法。而洛拉替尼就具備了上述三個特點(diǎn)，在已獲批的ALK抑制劑中，它分子量最小；獨(dú)特的酰胺大環(huán)結(jié)構(gòu)，讓它結(jié)構(gòu)緊湊親脂性非常好；而且它不是P-gp的強(qiáng)結(jié)合底物，入腦后就存留在大腦內(nèi)，不會被P-gp大量泵出腦外。

相較而言，二代ALK抑制劑分子量相對較大，長鏈結(jié)構(gòu)親脂性相對較差，而且大多還是P-gp的強(qiáng)結(jié)合底物[18,19]。有人體研究顯示，第二代ALK抑制劑治療后，患者腦脊液中藥物濃度與血漿藥物濃度的比值在0.13-0.75之間[20]，而洛拉替尼的腦脊液藥物濃度與血液藥物濃度比值可以達(dá)到0.77[21]，高于絕大部分二代ALK抑制劑。

▲二代ALK抑制劑（左）與三代ALK抑制劑（右）

第二，強(qiáng)結(jié)合。

與二代長鏈ALK抑制劑相比，大環(huán)ALK抑制劑洛拉替尼結(jié)構(gòu)更緊湊，能完全進(jìn)入ATP口袋中心，結(jié)合面積更大[18]。藥物的生化研究顯示，洛拉替尼對野生型ALK的效力優(yōu)于二代ALK抑制劑；在攜帶ALK突變的細(xì)胞系中，洛拉替尼在抑制ALK依賴性信號傳導(dǎo)、抑制細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面的效力，也遠(yuǎn)高于二代ALK抑制劑[22]。

▲二代ALK抑制劑（左）與三代ALK抑制劑（右）

第三，廣覆蓋。

由于有酰胺大環(huán)結(jié)構(gòu)的洛拉替尼在結(jié)構(gòu)上更緊湊，即使面對空間位阻更大的二代ALK抑制劑耐藥突變（EML4-ALK G1269A和SQSTM1-ALK G1202R），洛拉替尼仍能觸達(dá)活性位點(diǎn)，發(fā)揮抑制ALK活性、阻斷ALK信號通路的作用[22]。實(shí)際上，現(xiàn)有研究表明，洛拉替尼幾乎覆蓋了所有已知對一代/二代ALK抑制劑耐藥的突變類型[23]。

▲二代ALK抑制劑（左）與三代ALK抑制劑（右）

有研究顯示，洛拉替尼處理肺癌癌細(xì)胞，會降低EMT相關(guān)蛋白和MMP-9的水平，進(jìn)而抑制抑制了肺癌癌細(xì)胞的活力和遷移能力[24]。也就是說，在強(qiáng)力抑制ALK的活性之后，洛拉替尼不僅可以阻止癌細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移的能力，還能抑制它穿透血腦屏障的能力。

鑒于洛拉替尼在CROWN研究中的亮眼表現(xiàn)，美國麻省總醫(yī)院的研究人員認(rèn)為，雖然還沒有頭對頭的臨床研究，但是現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)表明，有必要考慮在一線治療中使用抑制范圍更廣、抑制活性更強(qiáng)、入腦更容易的ALK抑制劑，最大程度的殺滅癌細(xì)胞，延緩靶向耐藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)[25]。

不難發(fā)現(xiàn)，文章開頭介紹的模型研究成果，就是對上述觀點(diǎn)的最好詮釋。從這個模型模擬的數(shù)據(jù)來看，一線治療方案可能決定了ALK陽性NSCLC患者的PFS獲益長度。一線使用洛拉替尼就能給患者帶來近8年（93.6個月）的預(yù)期中位PFS，讓患者獲得超深度的疾病緩解，為患者的長期無進(jìn)展生存（12.3年）打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[1]。而后線使用洛拉替尼，有可能讓初治患者錯失治療的“黃金窗口期”，而導(dǎo)致生存獲益大打折扣，帶來無法逆轉(zhuǎn)的生存結(jié)局。

▲不同序貫療法的預(yù)期中位PFS[1]

實(shí)際上，2025年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南大會公布的《2025 CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》，進(jìn)一步明確了洛拉替尼在ALK陽性晚期NSCLC一線治療中的“I級推薦”地位[26]；最新的美國國家癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，也將洛拉替尼作為ALK陽性晚期NSCLC的一線治療推薦[27]。

總的來說，憑借創(chuàng)新性大環(huán)設(shè)計(jì)，洛拉替尼具備了更強(qiáng)/更廣泛的ALK突變抑制活性，以及更高效的入腦能力。這些藥物特征，讓洛拉替尼在臨床研究中表現(xiàn)優(yōu)異，PFS“超5博10”，不僅打破了ALK陽性晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存記錄，還革命性地實(shí)現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移事件為0的壯舉，推動從遏制腦轉(zhuǎn)到預(yù)防新發(fā)腦轉(zhuǎn)治療范式改變！因此，在ALK陽性NSCLC的一線治療中，非腦轉(zhuǎn)人群，有必要將洛拉替尼作為起始首選藥物。

這一長生存模式的標(biāo)桿案例，不僅在于延長患者的生命長度，更在于通過機(jī)制創(chuàng)新不斷突破，讓晚期肺癌的生存期擁有了被延展和重塑的可能性，為提升我國肺癌整體生存率、實(shí)現(xiàn)腫瘤慢病化管理目標(biāo)提供現(xiàn)實(shí)路徑。

當(dāng)前，相關(guān)研究的隨訪仍在繼續(xù)。我們可以確信的是，能超越今天洛拉替尼的，一定是未來的洛拉替尼。

參考文獻(xiàn)：

[1]. H. Le, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

[2].Chaffer CL, Weinberg RA. A perspective on cancer cell metastasis. Science. 2011;331(6024):1559-1564. doi:10.1126/science.1203543

[3].Lu R, Wang Z, Tian W, Shi W, Chu X, Zhou R. A retrospective study of radiotherapy combined with immunotherapy for patients with baseline brain metastases from non-small cell lung cancer. Sci Rep. 2025;15(1):7036. Published 2025 Feb 27. doi:10.1038/s41598-025-91863-7

[4].Uprety D, Abrahami D, Marcum ZA, et al. Brain metastases and mortality in patients with ALK + metastatic non-small cell lung cancer treated with second-generation ALK tyrosine kinase inhibitors as first-line targeted therapies: An observational cohort study. Lung Cancer. 2025;201:108436. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108436

[5].Toyokawa G, Seto T, Takenoyama M, Ichinose Y. Insights into brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer: is the brain truly a sanctuary?. Cancer Metastasis Rev. 2015;34(4):797-805. doi:10.1007/s10555-015-9592-y

[6].Voena C, Varesio LM, Zhang L, et al. Oncogenic ALK regulates EMT in non-small cell lung carcinoma through repression of the epithelial splicing regulatory protein 1. Oncotarget. 2016;7(22):33316-33330. doi:10.18632/oncotarget.8955

[7].Kim H, Jang SJ, Chung DH, et al. A comprehensive comparative analysis of the histomorphological features of ALK-rearranged lung adenocarcinoma based on driver oncogene mutations: frequent expression of epithelial-mesenchymal transition markers than other genotype. PLoS One. 2013;8(10):e76999. Published 2013 Oct 23. doi:10.1371/journal.pone.0076999

[8].Chakrabarty N, Mahajan A, Patil V, Noronha V, Prabhash K. Imaging of brain metastasis in non-small-cell lung cancer: indications, protocols, diagnosis, post-therapy imaging, and implications regarding management. Clin Radiol. 2023;78(3):175-186. doi:10.1016/j.crad.2022.09.134

[9].Yuzhalin AE, Yu D. Brain Metastasis Organotropism. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020;10(5):a037242. Published 2020 May 1. doi:10.1101/cshperspect.a037242

[10].Chuang TP, Lai WY, Gabre JL, et al. ALK fusion NSCLC oncogenes promote survival and inhibit NK cell responses via SERPINB4 expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(8):e2216479120. doi:10.1073/pnas.2216479120

[11].Cai J, Li R, Xu X, et al. URGCP promotes non-small cell lung cancer invasiveness by activating the NF-κB-MMP-9 pathway. Oncotarget. 2015;6(34):36489-36504. doi:10.18632/oncotarget.5351

[12].McCarty JH. MMP9 Clears the Way for Metastatic Cell Penetration Across the Blood-Brain Barrier. Cancer Res. 2023;83(8):1167-1169. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-0151

[13].Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLCas a Case Study. 2024 ISPOR EU.

[14].Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. J Thorac Oncol. 2025;20(7):955-968. doi:10.1016/j.jtho.2025.02.021

[15].Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023;11(4):354-366. doi:10.1016/S2213-2600(22)00437-4

[16].Nagasaka M, Ou SI. CROWN 2022 Second Interim Updates: When Will Be the Coronation of Lorlatinib?. J Thorac Oncol. 2023;18(2):139-142. doi:10.1016/j.jtho.2022.10.019

[17].Wu D, Chen Q, Chen X, Han F, Chen Z, Wang Y. The blood-brain barrier: structure, regulation, and drug delivery. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):217. Published 2023 May 25. doi:10.1038/s41392-023-01481-w

[18].Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744. doi:10.1021/jm500261q

[19].Sun S, Pithavala YK, Martini JF, Chen J. Evaluation of Lorlatinib Cerebrospinal Fluid Concentrations in Relation to Target Concentrations for Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibition. J Clin Pharmacol. 2022;62(9):1170-1176. doi:10.1002/jcph.2056

[20].Gil M, Knetki-Wróblewska M, Niziński P, Strzemski M, Krawczyk P. Effectiveness of ALK inhibitors in treatment of CNS metastases in NSCLC patients. Ann Med. 2023;55(1):1018-1028. doi:10.1080/07853890.2023.2187077

[21].Ou SI, Lee ATM, Nagasaka M. From preclinical efficacy to 2022 (36.7 months median follow -up) updated CROWN trial, lorlatinib is the preferred 1st-line treatment of advanced ALK+ NSCLC. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;187:104019. doi:10.1016/j.critrevonc.2023.104019

[22].Zou HY, Friboulet L, Kodack DP, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015;28(1):70-81. doi:10.1016/j.ccell.2015.05.010

[23].Nagasaka M, Ge Y, Sukari A, Kukreja G, Ou SI. A user's guide to lorlatinib. Crit Rev Oncol Hematol. 2020;151:102969. doi:10.1016/j.critrevonc.2020.102969

[24].Feng X, Xu ES. Alectinib and lorlatinib function by modulating EMT-related proteins and MMPs in NSCLC metastasis. Bosn J Basic Med Sci. 2021;21(3):331-338. Published 2021 Jun 1. doi:10.17305/bjbms.2020.5066

[25].Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023;4(3):330-343. doi:10.1038/s43018-023-00515-0

[26].中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）. CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南2025.

[27].NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 8.2025.

本文作者丨張艾迪