在肥胖與糖尿病藥物的商業(yè)競逐中，semaglutide與tirzepatide的對(duì)抗常常被簡化為“誰減重更快、誰市場更大”。

但ESC 2025（2025 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)）讓這場較量進(jìn)入了新的維度——心血管結(jié)局。相比體重秤上的數(shù)字，心梗、中風(fēng)、心衰這些核心領(lǐng)域，才是真正決定患者生命與支付方價(jià)值判斷的指標(biāo)。

ESC 2025公布的三組關(guān)鍵研究，從真實(shí)世界到事后分析，從二級(jí)預(yù)防到一級(jí)預(yù)防，再到心衰合并代謝表型，勾勒出一幅更為復(fù)雜的圖景：已有心血管病患者的真實(shí)世界研究中，semaglutide顯示出更明確的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低；一級(jí)預(yù)防的人群中，tirzepatide則帶來更大的十年心血管風(fēng)險(xiǎn)下降；而HfpEF（射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭）這一新興領(lǐng)域，兩者則并駕齊驅(qū)。

這不僅是兩款藥物的對(duì)比，更是對(duì)“心血管—代謝”交匯地帶未來路徑的一次集體評(píng)判。雙方在代謝疾病和肝病領(lǐng)域之外的第三戰(zhàn)場，再次給行業(yè)呈現(xiàn)出一派“梅須遜雪三分白，雪卻輸梅一段香”的健康競爭場景。

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01

心血管病患者的比較試驗(yàn)：semaglutide領(lǐng)先tirzepatide

此次ESC 2025會(huì)場，最引人矚目的無疑是諾和諾德的STEER研究（表1）。

這是一項(xiàng)規(guī)模龐大的真實(shí)世界回顧性研究，共納入來自美國醫(yī)療理賠數(shù)據(jù)庫的21250名受試者，按照處方記錄與基線特征匹配后分為兩組：一組接受semaglutide 2.4 mg，另一組接受tirzepatide。所有入組者均為超重或肥胖且已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，但沒有糖尿病病史。

這一人群的選擇與此前的隨機(jī)對(duì)照研究有所呼應(yīng)，目標(biāo)是觀察GLP-1類藥物在非糖尿病但已確診心血管病的肥胖患者中的價(jià)值。

表1. 諾和諾德STEER與SELECT研究設(shè)計(jì)與結(jié)果

隨訪時(shí)間約為8.3個(gè)月（Wegovy組）和8.6個(gè)月（Zepbound組），主要觀察指標(biāo)為修訂三點(diǎn) MACE（心肌梗死、卒中、全因死亡）。

結(jié)果顯示，在所有接受治療的患者中，semaglutide組的MACE風(fēng)險(xiǎn)較tirzepatide組降低29%，相對(duì)優(yōu)勢已經(jīng)相當(dāng)明顯。

而當(dāng)研究者進(jìn)一步限定在“高依從性人群”（即治療期間未出現(xiàn)超過30天的用藥間斷）時(shí)，差距被顯著放大：semaglutide帶來的事件風(fēng)險(xiǎn)降低幅度比tirzepatide高出57%。這一差異體現(xiàn)在具體事件數(shù)量上同樣清晰：Wegovy組共記錄56例MACE事件，占比0.5%；Zepbound組為83例，占比0.8%。

這種趨勢使研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)重要觀點(diǎn)：心血管獲益不能簡單被視為GLP-1或GIP/GLP-1類藥物的“類效應(yīng)”，而可能與具體分子結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制密切相關(guān)。 諾和諾德方面也在會(huì)后解讀時(shí)強(qiáng)調(diào)，semaglutide的心血管獲益可能具有一定的分子特異性。

值得注意的是，這一真實(shí)世界結(jié)果與更早公布的SELECT隨機(jī)對(duì)照研究形成了互證（表1）。SELECT試驗(yàn)同樣聚焦在無糖尿病但有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的超重或肥胖成人，結(jié)果顯示semaglutide 2.4 mg相較安慰劑顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)約20%。

不同于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的嚴(yán)格入組和嚴(yán)密管理，STEER研究在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下依舊觀察到風(fēng)險(xiǎn)差異，說明這一結(jié)論具備較好的外部效度。尤其是在依從性分層分析中，效果量被顯著放大，更加凸顯了臨床實(shí)踐中“長期堅(jiān)持用藥”的關(guān)鍵意義。

換句話說，ESC 2025上的STEER不僅僅是在比較兩種藥物，更是在提醒醫(yī)生和決策者：當(dāng)GLP-1類藥物被應(yīng)用于真實(shí)世界的高危人群時(shí)，分子之間的差異、依從性管理的差異，都會(huì)直接轉(zhuǎn)化為事件層面的差異。

這也解釋了為什么semaglutide在這類二級(jí)預(yù)防人群（已經(jīng)發(fā)生過心血管疾病，如心肌梗死、卒中、外周動(dòng)脈疾病，或已經(jīng)確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的患者）中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。

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02

一級(jí)預(yù)防的視角：tirzepatide在長期風(fēng)險(xiǎn)改善中的領(lǐng)先地位

若把焦點(diǎn)從“已經(jīng)發(fā)生事件的患者”轉(zhuǎn)向“尚未發(fā)病但風(fēng)險(xiǎn)堆積的人群”，比較的邏輯便發(fā)生了轉(zhuǎn)變。

ESC 2025 公布了的SURMOUNT-5 事后分析（表2），這是禮來發(fā)起的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（注冊號(hào) NCT05822830），屬于其 SURMOUNT 項(xiàng)目的一部分，主要評(píng)估 tirzepatide與 semaglutide在肥胖人群中的療效與安全性，它納入了肥胖但無2型糖尿病、也無既往心血管事件史的成人，這正是典型的一級(jí)預(yù)防人群。

研究者采用 Framingham 十年心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并特別基于 BMI 進(jìn)行校正，以模擬這一類人群在長期隨訪中的潛在風(fēng)險(xiǎn)走勢。

表2. 禮來SURMOUNT-5臨床研究設(shè)計(jì)與結(jié)果

在完成72周治療的受試者中，結(jié)果顯示 tirzepatide 對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的降低幅度顯著優(yōu)于 semaglutide?？傮w風(fēng)險(xiǎn)下降分別為 2.4% 與 1.4%（絕對(duì)分值，p<0.001），且在最大耐受劑量的比較中，這一差距進(jìn)一步拉大：tirzepatide 可帶來 23.7% 的十年心血管風(fēng)險(xiǎn)下降，而 semaglutide 為 13.6%（p<0.001）。值得注意的是，這兩條曲線在第12周就已明顯分離，說明藥物在早期便能對(duì)危險(xiǎn)因子產(chǎn)生持續(xù)作用。

更進(jìn)一步的分解分析表明，tirzepatide 在多項(xiàng)危險(xiǎn)因子的改善上表現(xiàn)出一致優(yōu)勢，包括體重指數(shù)（BMI）、收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）以及是否合并高血壓狀態(tài)。換句話說，它不僅通過減重，還通過血壓、血脂、血糖的綜合改善來降低整體心血管風(fēng)險(xiǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了人群層面的模型外推：如果將這種風(fēng)險(xiǎn)下降推廣至美國和歐洲五國的治療可及人群，未來十年內(nèi)理論上可以避免超過 310 萬例一級(jí)心血管事件。這一預(yù)測數(shù)字雖然充滿吸引力，但必須強(qiáng)調(diào)，它源自風(fēng)險(xiǎn)模型和假設(shè)性暴露情景，而非事件驅(qū)動(dòng)的真實(shí)數(shù)據(jù)。

因此，這類分析更適合作為公共衛(wèi)生層面與支付方?jīng)Q策的參考，回答的是“應(yīng)該更早、更系統(tǒng)性地在何種人群中用藥”，而不是“此刻誰一定能在事件層面更優(yōu)”。換句話說，它描繪的是長期風(fēng)險(xiǎn)版圖的位移，而非即時(shí)事件的差值。

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03

HFpEF的第三塊拼圖：GLP-1通路在代謝性心衰中的突破

近年來，心衰射血分?jǐn)?shù)保留型（HFpEF）逐漸成為心血管學(xué)界討論的焦點(diǎn)。這類患者的左心室收縮功能尚可，但舒張功能受損，射血分?jǐn)?shù)（LVEF）通常 ≥50%。

與傳統(tǒng)射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（HFrEF）不同，HFpEF 患者往往伴隨肥胖、2型糖尿病、高血壓或代謝綜合征，其發(fā)病機(jī)制更偏向代謝異常、慢性炎癥和心臟結(jié)構(gòu)僵硬化。

長期以來，HFpEF 一直是“藥物荒漠”，主流的β受體阻滯劑、ACEI/ARB或ARNI等在這一人群中療效有限，直到SGLT2抑制劑問世才逐漸打開局面。

表3. Semaglutide與Tirzepatide針對(duì)HFpEF真實(shí)世界研究對(duì)比

ESC 2025 上公布的一項(xiàng)真實(shí)世界研究，正是針對(duì)這一代謝-心血管交匯點(diǎn)進(jìn)行分析（表3）。

研究納入了大規(guī)模的臨床處方數(shù)據(jù)：semaglutide組約58333例，tirzepatide組約11257例，以DPP-4抑制劑sitagliptin作為參照。

在這一比較中，無論是semaglutide還是tirzepatide，都能顯著降低“因心衰住院或全因死亡”的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，幅度均超過40%。更值得注意的是，兩者的頭對(duì)頭比較未顯示出顯著差異（HR=0.86，95%CI 0.70–1.06），提示它們在HFpEF人群中的臨床獲益大體相當(dāng)。

安全性方面，研究沒有觀察到明顯的不良事件增加，兩藥在大樣本真實(shí)世界人群中的耐受性表現(xiàn)與既往糖尿病和肥胖研究保持一致。這對(duì)于HFpEF領(lǐng)域尤為重要，因?yàn)榛颊叱３：喜⒍喾N慢病，安全性考量是決定能否大規(guī)模推廣應(yīng)用的關(guān)鍵。

從機(jī)制角度看，GLP-1通路的介入為HFpEF帶來了新的可能。它既能通過體重下降、血壓和血糖改善減輕心臟負(fù)荷，又可能通過抗炎、改善血管功能和減少心外膜脂肪沉積來改變疾病進(jìn)程。這種“多通路綜合干預(yù)”恰恰契合了HFpEF復(fù)雜的病理生理基礎(chǔ)。對(duì)比傳統(tǒng)藥物的有限療效，這類代謝藥物的進(jìn)入被認(rèn)為是HFpEF領(lǐng)域的一次“換道超車”。

這組結(jié)果已經(jīng)在 JAMA 同步發(fā)表，并由 獨(dú)立研究者 Nils Kruger 醫(yī)學(xué)博士 在 ESC 2025 大會(huì)上報(bào)告。對(duì)于一個(gè)長期缺乏創(chuàng)新治療的心衰亞型來說，這不僅是RWE的補(bǔ)充，更可能是未來臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)折點(diǎn)的重要信號(hào)。

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04

Semaglutide vs. Tirzepatide為心血管疾病管理帶來的啟示

把這三類證據(jù)放在一起，爭議的焦點(diǎn)自然指向兩個(gè)緯度。

其一是人群差異。

已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的“二級(jí)預(yù)防”，與尚無事件但重度代謝異常的“一級(jí)預(yù)防”，藥物的“護(hù)心軌跡”可能不同。二級(jí)預(yù)防更看重對(duì)已存在斑塊與炎癥-血小板軸的影響與事件級(jí)終點(diǎn)的即時(shí)改變；一級(jí)預(yù)防則強(qiáng)調(diào)體重、血壓、脂質(zhì)、糖代謝等多危險(xiǎn)因子的同步拉直，體現(xiàn)在十年風(fēng)險(xiǎn)的連續(xù)下降。

其二是證據(jù)形態(tài)。

真實(shí)世界研究更敏感于依從性、藥物暴露與臨床路徑的差異，比如STEER中“>30天不斷藥”的分層就明顯放大了效應(yīng)值；而基于風(fēng)險(xiǎn)模型的post-hoc外推，能更早揭示總體風(fēng)險(xiǎn)結(jié)構(gòu)的不同，但距離“事件證據(jù)”仍有一段方法學(xué)上的可驗(yàn)證空間。

對(duì)臨床與支付者而言，兩種證據(jù)并不對(duì)立，它們回答的是不同的決策問題：前者更貼近當(dāng)下“給誰用、能少多少事件”；后者提示未來“給得更廣、更久，系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)能降到什么程度”。

機(jī)制層面也有值得審視的線索。

Tirzepatide在體重、腰圍與代謝指標(biāo)上的“廣譜優(yōu)勢”，為一級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)化提供了更大的“底盤”，這與其GIP/GLP-1雙通路對(duì)能量代謝與脂肪分布的影響吻合；相對(duì)地，semaglutide在二級(jí)預(yù)防“硬事件”的真實(shí)世界表現(xiàn)，疊加SELECT所見的MACE下降，提示GLP-1本身在抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、內(nèi)皮功能改善與抗血小板活化等方面可能存在更直接的心血管保護(hù)信號(hào)。

兩者在HFpEF領(lǐng)域“不分伯仲”，也從側(cè)面說明在以肥胖-胰島素抵抗-系統(tǒng)性炎癥為主導(dǎo)的心衰表型里，減重與代謝重構(gòu)或許才是主效應(yīng)，藥物之間的差距被“共同通路”所稀釋。

未來若要進(jìn)一步拆解分子間差異，需要跨越代理終點(diǎn)、進(jìn)入前瞻的事件型比較，并在影像與多組學(xué)層面對(duì)斑塊活性、脂肪器官軸、心外膜脂肪與微血管炎癥進(jìn)行更細(xì)粒度測量。

對(duì)臨床路徑的影響，已經(jīng)可以做出相對(duì)穩(wěn)健的歸納。

對(duì)于既往已發(fā)生ASCVD事件的高危肥胖人群，semaglutide的真實(shí)世界“事件證據(jù)”與既有RCT疊加，更容易推動(dòng)指南與支付向“心血管風(fēng)險(xiǎn)指示”的適應(yīng)癥靠攏；而在未發(fā)病但風(fēng)險(xiǎn)堆疊的一級(jí)預(yù)防人群，tirzepatide憑借更強(qiáng)的體重與多危險(xiǎn)因子校正幅度，具備構(gòu)建“代謝-多因素風(fēng)險(xiǎn)降幅”敘事的優(yōu)勢，這會(huì)優(yōu)先影響雇主-商業(yè)險(xiǎn)與體重管理計(jì)劃的處方策略，并催化更早、更系統(tǒng)的干預(yù)。

對(duì)HFpEF合并肥胖，兩藥都已跨過“是否有效”的門檻，接下來是與SGLT2抑制劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的序貫/合并路徑、真實(shí)世界長期安全性與生活質(zhì)量終點(diǎn)的整合，以及對(duì)“心臟-腎臟-代謝”三元復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)動(dòng)管理。

還需給這波“護(hù)心之爭”加上兩句冷靜的腳注。

第一，證據(jù)等級(jí)與適應(yīng)癥外推要分層看。STEER是回顧性觀察，易受處方偏倚、依從性差異與殘余混雜影響；SURMOUNT-5是post-hoc且基于風(fēng)險(xiǎn)模型，推演到“可避免事件數(shù)”本質(zhì)是政策與公共衛(wèi)生層面的情景估算；HFpEF研究則盡管基于大樣本RWE并在頂級(jí)期刊發(fā)布，但仍需前瞻型、事件驅(qū)動(dòng)的頭對(duì)頭驗(yàn)證來固化定位。

第二，長期生態(tài)變量正在重寫比較基線：口服劑型（orforglipron、口服semaglutide）的可及性、持續(xù)供給能力與價(jià)格機(jī)制、以及各地對(duì)肥胖和心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的支付改革，都可能讓當(dāng)下的“相對(duì)優(yōu)勢”在不同市場呈現(xiàn)不同顯影。這也意味著，從企業(yè)到醫(yī)生的策略，都應(yīng)當(dāng)尊重人群差異與終點(diǎn)差異，在合適的人、合適的時(shí)間、用合適的證據(jù)做合適的事。

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05

護(hù)心之爭，受益的應(yīng)是患者

ESC 2025 三組研究帶來的不是一個(gè)非此即彼的答案，而是一幅層次分明的證據(jù)圖景：在二級(jí)預(yù)防人群中，semaglutide提供了更堅(jiān)實(shí)的事件級(jí)證據(jù)；在一級(jí)預(yù)防人群中，tirzepatide展現(xiàn)了更強(qiáng)的長期風(fēng)險(xiǎn)下降；在HFpEF這一代謝-心血管交匯點(diǎn)上，兩者則并駕齊驅(qū)。

這場“護(hù)心之爭”，在科學(xué)層面是分子機(jī)制與人群選擇的較量，在市場層面是兩大巨頭的正面交鋒。但從醫(yī)療價(jià)值的角度，它真正的意義在于推動(dòng) GLP-1 類藥物從減重走向心血管保護(hù)，讓不同人群都有機(jī)會(huì)獲益。

未來，不論哪一方在某個(gè)場景中占據(jù)優(yōu)勢，只要競爭能夠驅(qū)動(dòng)證據(jù)積累、適應(yīng)癥拓展和支付體系的完善，那么最終受益的，應(yīng)該是最需要保護(hù)的患者群體。

參考文獻(xiàn)：

1.Beaney, A. ESC 2025: Novo Nordisk’s Wegovy superior to Zepbound in reducing CV events. Clinical Trials Arena. 01. 09. 2025.

2.Beaney, A. ESC 2025: Novo Nordisk’s Wegovy superior to Zepbound in reducing CV events. Global Data. 01. 09. 2025.

3.ESC 2025: post-hoc SURMOUNT-5 data affirms tirzepatide’s lead in CVD risk reduction. Clinical Trials Arena. 01. 09. 2025.

4.Krueger, N. et al. Semaglutide and Tirzepatide in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JAMA. Published online August 31, 2025. doi:10.1001/jama.2025.14092

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