? 圖1：迭戈·博爾克斯（Diego Bohórquez）攝影：Jillian Clark

迭戈·博爾克斯（Diego Bohórquez）的辦公室內(nèi)珍藏著一本1853年首版精裝的《胃的自述》（Memoirs of a Stomach）。這本書是以胃的獨(dú)特視角展開敘述的。博爾克斯已記不清自己最初是如何注意到這本書的，但2015年《紐約客》的一篇文章曾提及此書，同時還引用了博爾克斯的第一篇研究論文。

身為杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)副教授，博爾克斯曾多次引用這本書的內(nèi)容，例如，在他2018年于Science上發(fā)表的關(guān)于腸腦神經(jīng)回路的論文引言中，他就提到了這本書。其中，他常引用的一段話是[1]：

……在我（胃）與那位名為‘腦’的先生之間，建立了一套雙向電路。借此裝置，我能以極致的便捷與迅捷，將每日發(fā)生之事實(shí)時告知于他；而他亦能將其自身的感受與印象傳遞予我。

“這段描述實(shí)在太精妙了，”博爾克斯感嘆道，“近兩百年來我們雖能清晰感知心智與軀體間的通信機(jī)制，但一直缺乏分子生物學(xué)層面的證據(jù)?！?/p>

博爾克斯的研究正是要填補(bǔ)這段空白。最值得一提的就是，他在博士后研究期間識別并界定了一類特定的腸內(nèi)分泌細(xì)胞，并將其命名為“神經(jīng)足細(xì)胞”（neuropods）。此后他帶領(lǐng)自己的實(shí)驗室團(tuán)隊，成功揭示了神經(jīng)足如何通過谷氨酸能信號傳遞與大腦實(shí)現(xiàn)快速通信，并影響食物相關(guān)的決策行為。

在2018年那篇Science的評述文章中，專家指出該發(fā)現(xiàn)“顛覆了數(shù)十年來認(rèn)為腸內(nèi)分泌細(xì)胞僅通過激素傳遞信號的教條”。賓夕法尼亞州立醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)與實(shí)驗治療學(xué)教授柯斯蒂恩·布朗寧（Kirsteen Browning）評論稱，這項研究為腸道-大腦信號傳遞領(lǐng)域帶來了“范式轉(zhuǎn)變”。她表示：“此前無人設(shè)想過，來自腸道的迷走神經(jīng)信號可能會有這種傳遞機(jī)制。”[2]

這為博爾克斯贏得了“先驅(qū)者”（trailblazer）的贊譽(yù)，馬克斯·普朗克生物控制論研究所所長伊萬·德·阿勞霍（Ivan de Araujo）如此評價。他也指出，在研究領(lǐng)域推行“新觀點(diǎn)”并非易事，“總有人主張‘需要更多證據(jù)’?！?/p>

獨(dú)特之處：

非典型科學(xué)家的創(chuàng)新基因

?圖2. 博爾克斯在亞馬遜雨林邊緣地區(qū)長大，曾在加利福尼亞的一個奶牛場和北卡羅來納州的商業(yè)家禽實(shí)驗室實(shí)習(xí)，隨后在杜克大學(xué)建立了自己的實(shí)驗室。

博爾克斯在厄瓜多爾亞馬遜雨林邊緣的埃爾查科地區(qū)長大。他的父母是農(nóng)民，據(jù)他回憶，父親曾奔走全國各地從事牲畜貿(mào)易，有時會帶著孔雀或馬匹歸來——還有一次帶回了約七十頭水牛。童年時期，博爾克斯除了幫忙做家務(wù)，就是與動物們嬉戲，直到11歲時父母將他送往基多的埃洛伊·阿爾法羅軍事學(xué)校接受更優(yōu)質(zhì)的教育。

此后，他進(jìn)入洪都拉斯一所私立大學(xué)薩莫拉諾泛美農(nóng)業(yè)學(xué)校學(xué)習(xí)。注意到校內(nèi)的領(lǐng)導(dǎo)層多擁有博士學(xué)位，他開始萌生赴美攻讀研究生的想法。在薩莫拉諾最后一年尋求實(shí)習(xí)機(jī)會時，一位教員幫助他聯(lián)系了加利福尼亞州的一家奶牛場。就在那個春季，牧場一周內(nèi)死亡七頭奶牛，博爾克斯注意到場主求助的是營養(yǎng)學(xué)家而非獸醫(yī)。經(jīng)診斷，這些奶?；加腥闊岚Y（即低血鈣癥），他由此認(rèn)識到問題“實(shí)際上源于飼料”。

他開始更深入地思考營養(yǎng)學(xué)問題?；氐剿_莫拉諾后，一位教授將他引薦給北卡羅來納州立大學(xué)的營養(yǎng)與生物技術(shù)教授彼得·費(fèi)凱特（Peter Ferket），后者為畢業(yè)后的博爾克斯提供了另一個實(shí)習(xí)機(jī)會。博爾克斯回憶道，“就這樣我來到了北卡羅來納州羅利市，當(dāng)時我不得不邊走邊查閱地圖，因為完全不清楚自己去的是什么地方?！?/p>

費(fèi)凱特的實(shí)驗室專注于商業(yè)家禽營養(yǎng)研究，正是他建議博爾克斯攻讀北卡羅來納州立大學(xué)的家禽科學(xué)與營養(yǎng)碩士學(xué)位。隨后博爾克斯繼續(xù)攻讀了博士學(xué)位，期間他主動修讀了23門課程，這遠(yuǎn)超了必修要求，其中包括生物化學(xué)、遺傳學(xué)和生物技術(shù)。他表示，此舉既是為了滿足自己對人體運(yùn)作機(jī)制的好奇心，也是希望最大限度汲取學(xué)位課程的知識養(yǎng)分。

麻省理工學(xué)院腦與認(rèn)知科學(xué)教授波琳娜·阿尼基耶娃（Polina Anikeeva）評價道，這種背景與訓(xùn)練經(jīng)歷“與典型神經(jīng)科學(xué)家截然不同”，正是這種差異造就了他“富有想象力”的思維過程。阿尼基耶娃曾與博爾克斯開展合作研究，她補(bǔ)充說：“他總能提出別人從未想過的問題?！?/p>

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

腸道里的“情報員”——神經(jīng)足

? 圖3. 博爾克斯的實(shí)驗室有成排的書架，其中一些包含稀有書籍，例如《薩波特克族植物學(xué)》，以及《胃的自述》的精裝本。

博爾克斯提到，在北卡羅來納州立大學(xué)期間有兩件事對他影響深遠(yuǎn)。其一是他的研究生課題——研究家禽胚胎營養(yǎng)注射對促進(jìn)生長發(fā)育及改善雛雞健康的作用。他觀察到，接受過胚胎營養(yǎng)注射的雛雞活力旺盛，破殼后進(jìn)食旺盛；而未注射營養(yǎng)液的雛雞則顯得萎靡不振。這種差異促使博爾克斯開始思考食物與行為之間的關(guān)聯(lián)。

在此期間，他首次在美國度過感恩節(jié)。當(dāng)日他到費(fèi)凱特及其妻子黛比家中做客。黛比剛接受了胃旁路手術(shù)（BYPASS術(shù)），術(shù)后她的食物偏好發(fā)生了顯著變化——原本厭惡蛋黃的她，術(shù)后卻開始渴望食用蛋黃。這種行為的轉(zhuǎn)變令黛比本人驚訝，也引起了博爾克斯的極大關(guān)注。

這些發(fā)現(xiàn)促使博爾克斯于2010年進(jìn)入杜克大學(xué)消化內(nèi)科藥理學(xué)教授羅德·利德爾（Rodger Liddle）實(shí)驗室開展博士后研究。在利德爾的指導(dǎo)下，博爾克斯開始專注于腸內(nèi)分泌細(xì)胞（分泌腸道激素的細(xì)胞）的研究。他運(yùn)用序列塊表面掃描電鏡技術(shù)（serial block-face scanning electron microscopy）對腸內(nèi)分泌細(xì)胞進(jìn)行三維成像，精確標(biāo)注其形態(tài)學(xué)特征。

? 圖4. 腸內(nèi)分泌細(xì)胞（綠色）通過神經(jīng)足結(jié)構(gòu)與神經(jīng)纖維（紅色）接觸. 圖源：The Journal of Clinical Investigation（2015）

在實(shí)驗中，他將腸內(nèi)分泌細(xì)胞與神經(jīng)元共培養(yǎng)，首次在培養(yǎng)皿中實(shí)時觀測到兩類細(xì)胞形成直接連接。為深入探究這種連接的性質(zhì)，他向腸道內(nèi)注射狂犬病毒，證實(shí)病毒會優(yōu)先感染腸內(nèi)分泌細(xì)胞，繼而通過細(xì)胞間連接侵入神經(jīng)系統(tǒng)。這項2015年發(fā)表于The Journal of Clinical Investigation的研究，首次將某些腸內(nèi)分泌細(xì)胞基底處延伸出的臂狀突起定義為“神經(jīng)足”（neuropod），而腸內(nèi)分泌細(xì)胞的頂端伸向腸腔，這種結(jié)構(gòu)使它們能夠與大腦進(jìn)行直接神經(jīng)通信[3]。

梅奧診所消化內(nèi)科與肝病科顧問醫(yī)師亞瑟·貝德（Arthur Beyder）肯定了博爾克斯的研究價值，認(rèn)為他的成像技術(shù)與狂犬病毒示蹤技術(shù)的創(chuàng)新性具有開創(chuàng)意義，是首個證實(shí)腸內(nèi)分泌細(xì)胞與迷走神經(jīng)元間存在突觸連接的學(xué)者。而對于突觸連接結(jié)構(gòu)的本質(zhì)以及尾部延伸有神經(jīng)足的腸內(nèi)分泌細(xì)胞與普通腸內(nèi)分泌細(xì)胞的差異，貝德提出思考：“目前尚無確鑿證據(jù)表明必須依賴這種尾部結(jié)構(gòu)才能形成突觸?！?/p>

同年，博爾克斯在杜克大學(xué)建立了自己的獨(dú)立實(shí)驗室。他后續(xù)將術(shù)語“神經(jīng)足”的定義擴(kuò)展為涵蓋整個細(xì)胞類型，而不僅限于其突起部分。在他團(tuán)隊的初期研究中，他們綜合運(yùn)用狂犬病毒示蹤、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）及光遺傳學(xué)等技術(shù)，首次證實(shí)了神經(jīng)足細(xì)胞與迷走神經(jīng)元之間通過谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)形成直接突觸連接。這項成果最終發(fā)表于2018年的Science期刊上。對此，伊萬·德·阿勞霍評價道：“這項研究表明，胃腸道系統(tǒng)的運(yùn)作機(jī)制與其他感覺系統(tǒng)高度相似——均以極快速度向大腦傳遞信息。”

博爾克斯下一步旨在驗證該神經(jīng)回路對行為的影響。其實(shí)驗室構(gòu)建了一套行為學(xué)實(shí)驗?zāi)Ｐ停鹤屝∈罂勺杂蛇x擇攝入蔗糖或人造甜味劑。通過與波琳娜·阿尼基耶娃（Polina Anikeeva）團(tuán)隊合作，他們開發(fā)出特制的光纖導(dǎo)管，首次實(shí)現(xiàn)了在活體小鼠腸道內(nèi)應(yīng)用光遺傳學(xué)技術(shù)。博爾克斯表示，這項2022年發(fā)表的研究證實(shí)：蔗糖攝入會觸發(fā)谷氨酸能信號傳遞，而人造甜味劑則通過神經(jīng)遞質(zhì)ATP引發(fā)嘌呤能信號傳遞[4]。

經(jīng)過一段時間，小鼠表現(xiàn)出對蔗糖的明顯偏好；但當(dāng)研究者利用光遺傳學(xué)技術(shù)抑制神經(jīng)足細(xì)胞活性后，這種偏好完全消失。博爾克斯解釋說，“神經(jīng)足細(xì)胞不僅能檢測葡萄糖，更通過釋放谷氨酸引導(dǎo)動物選擇蔗糖而非三氯蔗糖（人造甜味劑成分）”。他強(qiáng)調(diào)，這項工作首次將神經(jīng)足細(xì)胞的神經(jīng)活動與動物行為決策相關(guān)聯(lián)。

科學(xué)爭議：

腸道細(xì)胞指揮食物的質(zhì)疑與回應(yīng)

?圖5. 博爾克斯實(shí)驗室有五個指導(dǎo)原則，所有成員都必須牢記，其中之一是“認(rèn)真工作并不等于認(rèn)真思考”。

博爾克斯表示，“腸道中的細(xì)胞會指導(dǎo)你的食物選擇”，這一觀點(diǎn)是前所未有的。而事實(shí)上，該領(lǐng)域的一些研究者并未被說服。德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的內(nèi)科助理教授洛朗·戈特龍（Laurent Gautron）表示，從腸道到大腦的快速突觸傳遞這一概念“仍未得到證實(shí)”。

戈特龍及其同事在研究中發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)元軸突僅與不到0.5%的腸內(nèi)分泌細(xì)胞有接觸（另一組則未發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞存在直接接觸的證據(jù)）。此外，戈特龍指出，在分子水平上，這些細(xì)胞并未表達(dá)突觸活性標(biāo)志物，這表明目前幾乎沒有證據(jù)支持腸內(nèi)分泌細(xì)胞存在突觸傳遞[5]。

博爾克斯回應(yīng)說，所使用的特定細(xì)胞標(biāo)記物、動物年齡以及檢測的腸道區(qū)域等因素，均可能導(dǎo)致腸內(nèi)分泌細(xì)胞與迷走神經(jīng)元接觸率的數(shù)據(jù)差異。而他的實(shí)驗室采用了多種方法，首次提供了“這些神經(jīng)連接的確鑿證據(jù)”。

對于博爾克斯論文中描述的谷氨酸能信號傳導(dǎo)機(jī)制，學(xué)界同樣存在質(zhì)疑。2022年的一項研究表明，腸黏膜內(nèi)包括腸內(nèi)分泌細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞類型均未檢測到谷氨酸表達(dá)；次年另一研究團(tuán)隊也未發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)谷氨酸的跡象。路易斯安那州立大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)與營養(yǎng)學(xué)教授漢斯-魯?shù)婪颉げ械拢℉ans-Rudolf Berthoud）指出：“腸腦回路通常并不需要依賴突觸傳遞進(jìn)行通信”，他強(qiáng)調(diào)胃與大腦之間的“主要通信模式是旁分泌”（這一概念已存在數(shù)十年）[6]。

但博爾克斯堅稱，神經(jīng)足能夠?qū)崿F(xiàn)腸道到大腦的快速突觸傳遞。他指出，這兩項研究均采用RNA測序技術(shù)來檢測基因表達(dá)。若谷氨酸轉(zhuǎn)錄本含量較低，其信號可能“相對微弱”而難以被檢測。且在腸內(nèi)分泌細(xì)胞中進(jìn)行此類檢測尤為困難——這些細(xì)胞含有大量肽類激素轉(zhuǎn)錄本，可能會“掩蓋”谷氨酸的表達(dá)信號。

布朗寧指出，盡管如此，戈特龍等人提出的質(zhì)疑未必會“推翻神經(jīng)足理論”。她認(rèn)為博爾克斯論文中的數(shù)據(jù)是“無可爭辯的”，且“該理論可能成為重大突破性觀點(diǎn)”。

就連持反對意見的學(xué)者也并未全盤否定神經(jīng)足概念。“現(xiàn)有證據(jù)是否充分？”伯托德表示，“這個問題可能需要五年、十年后才能見分曉?！?/p>

科學(xué)質(zhì)疑下的堅持：

少而精的探索旅程

? 圖6. 播客Huberman Lab：Diego Bohórquez談腸道感知科學(xué)以及腸-腦軸. 上線日期：2024年5月27日. https://www.hubermanlab.com/episode/dr-diego-bohorquez-the-science-of-your-gut-sense-the-gut-brain-axis

博爾克斯實(shí)驗室在十年間僅發(fā)表了三篇研究論文。雖然數(shù)量不多，但冷泉港實(shí)驗室助理教授塞米爾·畢亞茲（Semir Beyaz）認(rèn)為，能擁有“若干關(guān)鍵性論文”已使博爾克斯“在該領(lǐng)域脫穎而出”。博爾克斯實(shí)驗室的博士后研究員納瑪雷希（Naama Reicher）也認(rèn)為，實(shí)驗室保持著“高關(guān)注度”——不僅在高影響力期刊發(fā)表成果，博爾克斯本人也會通過主流平臺傳播其研究：從2017年TED Fellows大會演講到2024年登上廣受歡迎的Huberman播客節(jié)目。

曾任博爾克斯實(shí)驗室博士后研究員的亞利桑那大學(xué)生理學(xué)助理教授瑪雅·凱爾伯勒（Maya Kaelberer）表示，該實(shí)驗室遭遇“質(zhì)疑”是情有可原的，畢竟激素信號傳導(dǎo)研究已有漫長歷史。“一些科學(xué)家窮盡一生鉆研某一領(lǐng)域”，比如旁分泌信號傳導(dǎo)，“當(dāng)我們提出‘還存在突觸傳遞’這一新機(jī)制時，必然引發(fā)爭議?！?/p>

博爾克斯本人并未被這些“尊重性質(zhì)的批評”所困擾。他認(rèn)為這本身就是科學(xué)家的必修課，并理解新思維方式總會伴隨質(zhì)疑。“科學(xué)就是這樣進(jìn)步的”，盡管重大理論總是難以證實(shí)。

他以光遺傳學(xué)的誕生為例：斯坦福大學(xué)生物工程學(xué)、精神病學(xué)與行為科學(xué)教授卡爾·迪塞羅斯（Karl Deisseroth）在2005年發(fā)現(xiàn)光激活離子通道可控制哺乳動物大腦的動作電位發(fā)放。該論文已被引用逾6000次，光遺傳學(xué)更成為最重要研究工具之一，為迪塞羅斯贏得大腦獎、科學(xué)突破獎及馬斯里獎等殊榮。然而在該技術(shù)誕生前，其概念曾讓很多研究者感到匪夷所思。同樣，“如果在二十年前告訴你能用光控制小鼠進(jìn)食，你肯定會覺得我瘋了。”

博爾克斯也致力于追求顛覆性理念。他表示實(shí)驗室已發(fā)表的三篇論文僅是探索腸道與行為關(guān)系的“冰山一角”。就像布朗寧的評價，正是這種對宏大構(gòu)想的追求使博爾克斯與眾不同。他敢于提出看似“異想天開”的問題，構(gòu)建“常人視為天方夜譚”的理論體系。

譯者后記

翻譯博爾克斯的神經(jīng)足理論是一項跨越科學(xué)與人文的挑戰(zhàn)。其研究融合了分子生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和營養(yǎng)學(xué)等多學(xué)科術(shù)語，需精準(zhǔn)平衡專業(yè)性與可讀性。例如，“neuropod”譯為“神經(jīng)足”既保留其形態(tài)特征（突觸狀足狀突起），又呼應(yīng)學(xué)界對“pod”（足）的構(gòu)詞慣例；“glutamatergic signaling”譯為“谷氨酸能信號傳遞”，則強(qiáng)調(diào)神經(jīng)遞質(zhì)特異性。

除外翻譯本身，博爾克斯本人由愛好所驅(qū)動的科研之路確實(shí)對人很有鼓舞，結(jié)合自身經(jīng)歷來看，科研這事唯有熱愛才可持久，唯有熱愛才有突破，博爾克斯的故事就像標(biāo)桿，激勵我們勇敢探索，不斷攀登。

[1] Kaelberer M M , Buchanan K L , Klein M E ,et al.A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction[J].American Association for the Advancement of Science, 2018(6408).DOI:10.1126/SCIENCE.AAT5236.

[2] Hoffman B U , Lumpkin E A .a gut feeling gut-brain signaling involves neurotransmission from gut sensory epithelial cells[J]. 2019.DOI:10.1126/science.aau9973.

[3] Diego V Bohórquez, Shahid R A , Erdmann A ,et al.Neuroepithelial circuit formed by innervation of sensory enteroendocrine cells[J].Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(2):782-6.DOI:10.1172/JCI78361.

[4] The preference for sugar over sweetener depends on a gut sensor cell[J].Nature Neuroscience[2025-08-29].DOI:10.1038/s41593-021-00982-7.

[5] Spencer N J , Kyloh M A , Travis L ,et al.Mechanisms underlying the gut–brain communication: How enterochromaffin (EC) cells activate vagal afferent nerve endings in the small intestine[J].Journal of Comparative Neurology, 532[2025-08-29].DOI:10.1002/cne.25613.

[6] Denef C .Paracrinicity: the story of 30 years of cellular pituitary crosstalk.[J].Journal of Neuroendocrinology, 2010, 20(1):1-70.DOI:10.1111/j.1365-2826.2007.01616.x.

[7] Boyden E S , Zhang F , Bamberg E ,et al.Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity.[J].Nature Neuroscience, 2005, 8(9):1263-1268.DOI:10.1038/nn1525.

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Chen Institute建成了支持腦科學(xué)和人工智能領(lǐng)域研究的生態(tài)系統(tǒng)，項目遍布?xì)W美、亞洲和大洋洲，包括、、、科研型臨床醫(yī)生獎勵計劃、、等。