阿爾茨海默病與鋰的缺失

阿爾茨海默病是最常見的癡呆類型，占所有癡呆病例的60%至80%。它會(huì)逐漸剝奪人的記憶、認(rèn)知能力，乃至基本的生活獨(dú)立性，影響著全球約4億人。目前，這種疾病尚無根治手段，而在明顯癥狀出現(xiàn)之前，患者通常會(huì)經(jīng)歷長達(dá)十年的“輕度認(rèn)知障礙”階段。

盡管科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的腦中存在多種異常：如β淀粉樣蛋白的沉積、τ蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，以及一種名為REST的保護(hù)性蛋白質(zhì)的喪失，但這些并不能完全解釋疾病的發(fā)生過程。

例如，有些人的腦中雖已出現(xiàn)類似異常，卻始終未表現(xiàn)出認(rèn)知能力的下降。此外，目前的一些靶向β淀粉樣蛋白的新療法，往往也只能略微減緩病情進(jìn)展，無法逆轉(zhuǎn)記憶退化。

是什么點(diǎn)燃了阿爾茨海默病中記憶喪失的連鎖反應(yīng)？又是為什么，有些人的腦中已經(jīng)出現(xiàn)類似阿爾茨海默病的病變，卻始終沒有發(fā)展為癡呆？這些問題長期困擾著神經(jīng)科學(xué)家。

現(xiàn)在，一項(xiàng)新發(fā)表于《自然》的研究提出了一個(gè)全新的答案：腦中鋰（Li）元素的缺失。研究發(fā)現(xiàn)，鋰天然存在于腦中，能在衰老過程中幫助維持認(rèn)知功能；而在所有檢測(cè)的金屬元素中，只有鋰在輕度認(rèn)知障礙患者的腦中出現(xiàn)了顯著下降。

這一發(fā)現(xiàn)，可能揭示了阿爾茨海默病發(fā)病的早期線索，也為預(yù)防和干預(yù)提供了新的方向。

被β淀粉樣蛋白“困住”的鋰

過去，許多研究早已指出，受阿爾茨海默病影響的腦皮質(zhì)區(qū)域中，金屬離子的分布常常出現(xiàn)紊亂?；谶@一線索，研究人員檢測(cè)了認(rèn)知健康人群、輕度認(rèn)知障礙患者和阿爾茨海默病患者的腦組織和血液中27種金屬的微量水平。

鋰含量的變化在早期就顯現(xiàn)——它是唯一在輕度認(rèn)知障礙與正常人群之間顯著不同的金屬。輕度認(rèn)知障礙通常被視為阿爾茨海默病的早期預(yù)警信號(hào)。（圖/Aron et al. / Nature）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與既往研究一致，阿爾茨海默患者大腦中的鋅含量升高、銅含量降低。而更加引人注目的是：鋰是唯一一種在各組之間顯著不同，且在記憶剛開始衰退階段就已變化的金屬。在認(rèn)知健康的個(gè)體中，鋰水平較高；而無論是在早期的輕度認(rèn)知障礙階段，還是在已確診患者，均表現(xiàn)出明顯下降。

利用一種可在完整腦組織的特定微區(qū)域內(nèi)進(jìn)行質(zhì)譜分析的技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者的腦中，β淀粉樣蛋白沉積區(qū)域內(nèi)鋰元素的含量相對(duì)“富集”，而其周圍組織中的鋰水平則明顯下降。

值得注意的是，盡管這些沉積區(qū)域的鋰含量高于其周圍區(qū)域，但整體水平卻低于健康人群相應(yīng)腦區(qū)中的正常鋰含量。

這樣的結(jié)果表明：β淀粉樣蛋白不僅沉積在腦組織中，還會(huì)從周圍組織“吸走”鋰元素，并與之結(jié)合，從而導(dǎo)致腦中的鋰水平下降。

加速腦的衰老與退化

接下來，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證：鋰的流失不僅與阿爾茨海默病有關(guān)，甚至可能是推動(dòng)疾病進(jìn)程的因素。

他們首先讓健康小鼠攝入低鋰飲食，使它們腦中的鋰水平下降至與人類患者相近的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這一變化顯著加速了小鼠的衰老過程，造成腦部炎癥、神經(jīng)元之間的突觸連接喪失，以及認(rèn)知功能下降。

在阿爾茨海默病小鼠模型中，缺乏鋰（右）顯著加重了腦中β淀粉樣蛋白的沉積；相比之下，具有正常生理鋰水平的小鼠（左）則沉積較少。下排圖示中顯示的τ蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)也表現(xiàn)出類似趨勢(shì)。（圖/Yankner Lab ）

在針對(duì)阿爾茨海默病模型小鼠的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，鋰的缺失明顯加速了β淀粉樣斑和類似τ蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，同時(shí)激活了腦中的炎癥細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞），削弱了它們清除淀粉樣蛋白的能力，還導(dǎo)致了突觸、軸突和神經(jīng)保護(hù)性髓鞘的喪失，全面加劇了認(rèn)知與記憶退化。

通過小鼠實(shí)驗(yàn)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，鋰會(huì)影響多個(gè)與阿爾茨海默風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的關(guān)鍵基因的活性，包括著名的APOE基因。

與正常小鼠（左）相比，鋰水平的下降會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元外包裹的髓磷脂層變?。ㄓ遥?。（圖/Yankner Lab）

新療法的曙光：乳清酸鋰

目前，已經(jīng)有其他鋰化合物藥物（如碳酸鋰）被用于治療雙相障礙和重型抑郁障礙，也曾在阿爾茨海默病的早期臨床試驗(yàn)中顯示出一定療效。然而，這些藥物在通常使用的高劑量下具有較強(qiáng)的毒副作用（尤其是對(duì)老人）。

這項(xiàng)新研究指出了其中的關(guān)鍵問題所在：其他傳統(tǒng)的鋰化合物藥物在發(fā)揮作用之前，就已被β淀粉樣蛋白“捕獲”。為此，研究人員開發(fā)了一種化合物篩選平臺(tái)，并從中篩選出一種不易被β淀粉樣蛋白捕獲的鋰化合物——乳清酸鋰（lithium orotate）。

與碳酸鋰（下）相比，使用可避開β淀粉樣蛋白捕獲的乳清酸鋰（上）治療小鼠，更有效地減少了β淀粉樣斑（左）和τ蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)（右）。（圖/Yankner Lab）

在最后一組小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過在患有阿爾茨海默病小鼠的飲用水中添加乳清酸鋰，不僅逆轉(zhuǎn)了損傷，記憶功能也得到了恢復(fù)，哪怕是在晚期的老年模型小鼠中也同樣有效。

而且令人興奮的是，研究人員發(fā)現(xiàn)乳清酸鋰可以在千分之一的常規(guī)劑量下就起效，并且?guī)缀踉谡麄€(gè)成年階段都使用乳清酸鋰的小鼠身上，也未發(fā)現(xiàn)毒性跡象。

腦中天然存在的鋰

值得一提的是，這項(xiàng)新研究首次在未接受過鋰治療的人體腦組織中，直接觀測(cè)到了天然存在的鋰元素。這是首次有人證明，在沒有外源性干預(yù)的情況下，鋰自然存在于腦中，且具有生物學(xué)意義。

而更令人振奮的是，研究還發(fā)現(xiàn)，在生命早期維持穩(wěn)定的鋰水平，竟然可以預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生。

這樣的研究結(jié)果帶來了新的希望：未來，科學(xué)家或許可以通過使用鋰來全面干預(yù)阿爾茨海默病的病理過程，而不僅僅是針對(duì)某一個(gè)病變靶點(diǎn)（如β淀粉樣蛋白或τ蛋白）。

雖然目前尚不能將研究結(jié)果直接從小鼠實(shí)驗(yàn)推斷到人類身上，但這些結(jié)果非常鼓舞人心。研究人員認(rèn)為，測(cè)量血液中的鋰水平或許能成為未來早期篩查阿爾茨海默病的手段之一。而且，對(duì)治療或預(yù)防來說，測(cè)試那些不易被β淀粉樣蛋白“困住”的鋰化合物至關(guān)重要。

但研究人員也強(qiáng)調(diào)：目前鋰尚未被證明在防止人類神經(jīng)退化方面是安全或有效的，因此公眾切勿自行服用鋰化合物制劑。不過，他對(duì)未來持謹(jǐn)慎樂觀態(tài)度，認(rèn)為乳清酸鋰或類似化合物有望在不久后進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并最終可能改變阿爾茨海默病的治療進(jìn)程。

#參考來源：

https://news.harvard.edu/gazette/story/2025/08/could-lithium-explain-and-treat-alzheimers/

https://www.nature.com/articles/d41586-025-02255-w

https://www.nature.com/articles/d41586-025-02471-4

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09335-x

#圖片來源：

封面圖&首圖：Yankner Lab