前言：白細(xì)胞介素9（IL-9）在上世紀(jì)八九十年代首次被發(fā)現(xiàn)，因為最初測試的分子量大小在32–39kDa間，因此，最初被命名為P40，隨著研究的加深后面被正式命名IL-9。

最初發(fā)現(xiàn)IL-9的功能是直接影響T細(xì)胞的功能。后續(xù)又發(fā)現(xiàn)IL-9還支持其他細(xì)胞類型的生長，如肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞祖細(xì)胞、胎兒胸腺細(xì)胞、人巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞系和髓系前體等，是一種多效性細(xì)胞因子。

從全局人體免疫背景看，IL-9主要在Th2細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)免疫病理狀況（如哮喘、寄生蟲感染）下高分泌。

01

IL-9及其受體

IL-9基因位于5號染色體q31-35區(qū)，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成，其位置屬于Th2細(xì)胞因子簇（IL-2、IL-4、GM-CSF和IL-13）。

IL-9特異的受體是IL-9Rα是一種分子量大小64 kDa糖蛋白，對IL-9具有高親和力（Kd約100 pM），在多種造血細(xì)胞上都表達(dá)。

IL-9Rα由521個氨基酸組成，具有四個胞外半胱氨酸和保守的WSXWS基序，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包含BOX1共有序列和一個絲氨酸富集區(qū)。

與IL-2受體家族其他成員類似，IL-9Rα也與通用的γ鏈（γc）形成異二聚體，其中IL-9Rα鏈?zhǔn)桥潴w結(jié)合域，γc充當(dāng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基。

IL-9Rα可以是膜結(jié)合和游離的溶解形式，而γc亞基僅以膜結(jié)合形式存在。

在沒有IL-9情況下，25%的IL-9Rα與γc結(jié)合，但在IL-9存在情況下，異二聚體比例增加。

02

IL-9的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-9與受體結(jié)合后，受體異二聚體發(fā)生構(gòu)象變化，使得JAK分子能與IL-9Rα近膜區(qū)中富含脯氨酸的BOX1基序結(jié)合而被磷酸化，其中JAK1與IL-9Rα結(jié)合，而JAK3與γc結(jié)合。

磷酸化的JAK1和JAK3隨后介導(dǎo)受體酪氨酸殘基的磷酸化，磷酸化酪氨酸殘基充當(dāng)下游SH2結(jié)構(gòu)域的停靠點(diǎn)，該結(jié)構(gòu)域包含信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT、IRS和MAPK通路接頭蛋白。

最終，STAT-1、STAT-3和STAT-5的同二聚體及異二聚體（STAT-1/3） 易位到細(xì)胞核，在那里它們與調(diào)節(jié)序列結(jié)合并啟動調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的從頭基因表達(dá)。

03

IL-9的細(xì)胞來源

自發(fā)現(xiàn)來，T細(xì)胞一直被認(rèn)為是IL-9的主要來源，最初認(rèn)為它們與Th2細(xì)胞相關(guān)，因其基因在Th2細(xì)胞因子簇中、且其他Th2細(xì)胞因子共同分泌。

2008年，兩篇研究證明存在一個特定CD4+細(xì)胞亞群，主要分泌IL-9，不表達(dá)任何其他Th細(xì)胞特異性細(xì)胞因子或轉(zhuǎn)錄因子，這些細(xì)胞被稱為Th9細(xì)胞。

研究表明，TGF-β在IL-4存在下可以將CD4+T細(xì)胞重編程為Th9細(xì)胞。Th9細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子包括干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）、堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子ATF樣（BATF）和PU.1等。

除Th9和Th2亞群外，純化離體和體外生成的小鼠TH17細(xì)胞也產(chǎn)生IL-9。Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-9與TGF-β一起，將初始CD4+ T細(xì)胞分化為 Th17細(xì)胞，并進(jìn)一步擴(kuò)增Th17亞群。

黏膜肥大細(xì)胞大量分泌 IL-9，在驅(qū)動肥大細(xì)胞增多癥中起關(guān)鍵作用。在哮喘氣道中，肥大細(xì)胞是 IL-9 的重要來源。

也觀察到人嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌IL-9。先天淋巴細(xì)胞（ILC）是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，也被觀察到分泌IL-9。小鼠（NKT）細(xì)胞在受到IL-2刺激時產(chǎn)生IL-9。

成骨細(xì)胞也產(chǎn)生IL-9，這有助于支持成骨細(xì)胞介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成。

因此，IL-9具有多種細(xì)胞來源，這可能會影響其多效性功能。

04

IL-9在炎癥疾病中的作用

過敏疾病

在哮喘患者中，觀察到血清、肺和痰液中IL-9水平升高，其受體（IL-9R）的表達(dá)在哮喘患者肺部也升高。

在過敏性鼻炎和花生過敏患者中也觀察到高水平IL-9。在敲除產(chǎn)生IL-9 的肥大細(xì)胞后，小鼠腸道肥大細(xì)胞增多癥和食物過敏癥狀消失。

在過敏性哮喘動物模型中觀察到IL-9是過敏性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵參與者。

動物研究中令人鼓舞的結(jié)果支持在臨床評估IL-9抗體MEDI-528（一種人源化抗IL-9單抗）對哮喘患者的安全性和潛在療效。在中度至重度哮喘患者中未能顯示出任何療效。

原因尚不清楚，可能是由于哮喘動物模型無法完美模擬在哮喘患者中觀察到的慢性炎癥反應(yīng)的局限性。

狼瘡性腎炎（SLE）

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中，血清中觀察到更高水平的IL-9，然而，IL-9水平與SLE疾病活動指數(shù)間未觀察到顯著相關(guān)性。

炎癥性腸病

炎癥性腸病（IBD），如克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），是胃腸道的慢性炎癥性疾病。

與健康人比，在UC患者粘膜活檢中可以觀察到IL-9 mRNA表達(dá)的顯著增加，且IL-9的表達(dá)與疾病活動度相關(guān)。

在CD患者中也觀察到高表達(dá)IL-9的細(xì)胞，同樣，IL-9R在UC和CD患者腸道上皮細(xì)胞上過表達(dá)。

多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種自免疾病，實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是MS的動物模型。

從EAE 的各種研究中獲得的數(shù)據(jù)關(guān)于IL-9的作用是矛盾的。

從動物模型的研究結(jié)果來看，IL-9在多發(fā)性硬化癥中的作用尚不清楚。復(fù)發(fā)緩解型（RR） MS患者和健康人腦脊液中IL-9的測量結(jié)果沒有顯著差異。

重癥肌無力

重癥肌無力（MG）是罕見的器官特異性自身免疫性疾病，其中神經(jīng)肌肉傳遞因存在針對煙堿乙酰膽堿受體（AChR）的自身抗體而受到影響。

實驗性自身免疫性重癥肌無力（EAMG），一種MG動物模型，研究數(shù)據(jù)表明，IL-9 在EAMG中起重要致病作用，抗IL-9抗體治療可能是一種有前途的療法。

炎癥性關(guān)節(jié)炎

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中觀察到IL-9和IL-9R 的表達(dá)增加，這也與組織炎癥的程度相關(guān)。

在銀屑病患者中，在皮膚病變中觀察到 IL-9R 表達(dá)增加。此外，在皮膚病變中，產(chǎn)生 IL-9 的 TH9 細(xì)胞增加。

來自動物模型和人類樣本的觀察清楚地表明，IL-9 在各種炎癥性疾病中起致病作用。

05

展望

IL-9對炎癥的作用研究表明，靶向IL-9通路可被視為治療不同類型炎癥性疾病的潛在策略。

其實IL-9單獨(dú)成藥的概率不是太大，但是作為炎癥細(xì)胞因子的成員，可以作為各種新型療法的補(bǔ)充或者佐劑的存在。

當(dāng)然，還需要進(jìn)行廣泛的研究，以更好地了解各細(xì)胞類型中IL-9表達(dá)的調(diào)節(jié)及細(xì)胞特異性IL-9信號通路，以剖析其抗炎和促炎功能的分子途徑。

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