T細胞活化和浸潤不足帶來的挑戰(zhàn)限制了免疫療法的應(yīng)用。此外，復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）和對細胞凋亡的抵抗共同構(gòu)成了癌癥治療的障礙。無載體體小分子自組裝策略是當(dāng)前克服這些挑戰(zhàn)的研究熱點。該策略可以在不添加任何賦形劑的情況下將多種功能劑轉(zhuǎn)化為緩釋水凝膠。

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院王鵬龍團隊致力于創(chuàng)新的二元或三元天然小分子無載體體自組裝水凝膠的研究，發(fā)表過多篇高水平文章，揭示它們在抗腫瘤、抗菌和皮膚傷口愈合等方面具有顯著優(yōu)勢。

2024年8月8日，該團隊在Biomaterials（IF=12.8）上發(fā)表題為“Orchestrated metal-coordinated carrier-free celastrol hydrogel intensifies T cell activation and regulates response to immune checkpoint blockade for synergistic chemo-immunotherapy”的文章，開發(fā)了一種金屬配位無載體雷公藤紅素（Cel）水凝膠，由甘草酸（GA）、銅離子（Cu2+）和Cel組成的的配位氫鍵介導(dǎo)的三組分無載體水凝膠（Cel水凝膠），可協(xié)同化學(xué)免疫治療，增強T細胞活化并調(diào)節(jié)對免疫檢查點阻斷的反應(yīng)。

主要內(nèi)容

1）作者初步構(gòu)建了由甘草酸（GA）、銅離子（Cu2+）和雷公藤紅素（Cel）組成的配位氫鍵介導(dǎo)的三組分自組裝水凝膠（Cel水凝膠）。

2）水凝膠可以通過化學(xué)動力學(xué)療法（CDT）調(diào)節(jié)TME，它與GA和Cel一起增加活性氧 （ROS），協(xié)同加速細胞凋亡。

3）更重要的是，銅誘導(dǎo)的銅死亡（cuproptosis）也有助于抗腫瘤作用。

4）在調(diào)節(jié)免疫方面，Cel水凝膠產(chǎn)生的ROS可以將腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）極化為M1-TAM，Cel可以誘導(dǎo)T細胞增殖并激活DC介導(dǎo)的抗原呈遞，進而誘導(dǎo)T細胞增殖，提高T細胞浸潤并增強對腫瘤細胞的特異性殺傷，同時上調(diào)PD-L1表達。

5）與aPD-L1聯(lián)合給藥后，這種協(xié)同作用減輕了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤，顯示出有前景的臨床轉(zhuǎn)化價值。

研究設(shè)計

作者建立了一種由甘草酸（GA）、銅離子（Cu2+）和Cel組成的的配位氫鍵介導(dǎo)的三組分無載體水凝膠（Cel水凝膠），作為明星植物化學(xué)物質(zhì)，GA和Cel都因其非常有效的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)特性而在癌癥化療領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。同時，銅離子作為一種氧化還原活性金屬，可以通過CDT動態(tài)調(diào)節(jié)TME并刺激銅死亡（cuproptosis）。通過協(xié)調(diào)金屬配位的三組分自組裝，脂質(zhì)可溶性Cel成功構(gòu)建到穩(wěn)定的無載體水凝膠系統(tǒng)中。水凝膠本身發(fā)揮了強大的抗腫瘤作用，利用了其多方面的屬性。通過CDT調(diào)節(jié)TME，Cel水凝膠可以誘導(dǎo)活性氧 （ROS） 的顯著增加，從而觸發(fā)腫瘤細胞的凋亡過程。隨著ROS與GA和Cel協(xié)同加速細胞凋亡的進展，這種相互作用進一步加強。更重要的是，銅誘導(dǎo)的銅死亡也有助于抗腫瘤作用。在調(diào)節(jié)免疫方面，Cel水凝膠產(chǎn)生的ROS可以將TAMs極化為M1-TAM，源自Cel水凝膠的Cel成分可以影響DC的功能，提高T細胞浸潤，增強CD8+T 細胞對腫瘤細胞的特異性殺傷。與aPD-L1共同給藥后，這種協(xié)同作用不僅阻礙了原發(fā)性腫瘤的生長，還減輕了轉(zhuǎn)移性腫瘤的進展。這一引人注目的現(xiàn)象驗證了Cel水凝膠增強檢查點阻斷策略的潛力，為其臨床轉(zhuǎn)化和組合奠定了基礎(chǔ)。該研究為開發(fā)具有化療、化療動力學(xué)、TME調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)功能的三元無載體小分子水凝膠提供了一種新的治療概念（見Scheme 1）。這種水凝膠由于其簡單的制備工藝、生物相容性以及與抗體藥物聯(lián)合使用時能夠提高TNBC的治療效果，因此具有很有前途的臨床轉(zhuǎn)化價值。

Scheme 1 Cel水凝膠的自組裝機制及其治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的機制示意圖

圖1 Cel水凝膠的制備與表征

圖2 Cel水凝膠的化學(xué)形成機理

圖3 Cel水凝膠的抗腫瘤作用

文獻鏈接

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122723