2025年的這一輪波瀾壯闊的創(chuàng)新藥板塊行情，與幾年前的那一次，完全不一樣。

一個最為顯著的差異是：本輪行情中，絕大部分表現(xiàn)優(yōu)異的頭部藥企，其不斷攀升的股價，絕非基于純粹的概念或者遙遠的預期。

恰恰相反，與股價的優(yōu)異表現(xiàn)所相得益彰的，是這些創(chuàng)新藥公司實質(zhì)性的重磅研發(fā)成果競相落地。

對于亞盛醫(yī)藥這家新一代創(chuàng)新藥企業(yè)中的優(yōu)秀代表而言，情況更是如此。

最近一年多的時間以來，亞盛醫(yī)藥的股價，相對最低點的上漲幅度接近500%，這種強勢的股價表現(xiàn)，不僅讓全市場無比驚艷，更是引領(lǐng)整個創(chuàng)新藥板塊的這一輪牛市行情。

這背后的核心驅(qū)動因素，是亞盛醫(yī)藥如日中天的企業(yè)基本面。

在將奧雷巴替尼成功推進上市并完成創(chuàng)紀錄的對外授權(quán)交易之后，亞盛醫(yī)藥又迎來了旗下另一款“重磅炸彈”級別的創(chuàng)新藥。

2025年7月10日，亞盛醫(yī)藥正式對外宣布：公司自主研發(fā)的新型選擇性Bcl-2抑制劑APG-2575（通用名：利沙托克拉），已經(jīng)成功獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準附條件上市，用于既往經(jīng)過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內(nèi)的一種系統(tǒng)治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。

這是首個在國內(nèi)獲批上市的國產(chǎn)原研Bcl-2抑制劑，同時也是近10年時間以來，全球第二個上市的Bcl-2抑制劑。

此次APG-2575的成功獲批上市，不僅僅是亞盛醫(yī)藥發(fā)展歷史上的一個重大突破，也是全球Bcl-2抑制劑這個細分賽道的一個拐點性時刻：作為具備全球同類藥物“BIC”潛力的APG-2575，將有望改變Bcl-2抑制劑諸多相關(guān)適應癥的現(xiàn)有臨床治療格局。

Bcl-2抑制劑：全球創(chuàng)新藥研發(fā)的一塊“高地”

在全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，Bcl-2抑制劑是一個頗為獨特的細分領(lǐng)域：一邊是巨大的未被滿足的臨床需求以及由此伴生的巨大商業(yè)價值，另一邊則是多年以來，全球范圍內(nèi)僅有一款創(chuàng)新藥上市的供給不足現(xiàn)狀。

之所以出現(xiàn)這種局面，主要原因在于Bcl-2靶向藥物極高的開發(fā)難度。

Bcl-2屬于蛋白-蛋白相互作用(PPI)靶點，其結(jié)合界面很大，缺乏適合小分子藥物特異性結(jié)合的“口袋”，使得小分子藥物往往難以有效阻斷其功能。

此外，Bcl-2家族蛋白(Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)具有高度同源性，在抑制Bcl-2的同時，很難避免對其他家族蛋白產(chǎn)生影響，這就很容易產(chǎn)生“脫靶”現(xiàn)象，并由此帶來一系列安全性的問題。

鑒于上述各種原因，靶向Bcl-2的創(chuàng)新藥的研發(fā)，一直是全球創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的一塊不易攀登的“高地”。

在此次APG-2575獲批上市之前，全球唯一獲批上市的Bcl-2抑制劑，是兩大跨國藥企巨頭艾伯維（AbbVie）與羅氏（Roche）聯(lián)合開發(fā)的維奈克拉。

維奈克拉的首次獲批上市時間為2016年4月11日，由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療17p缺失突變的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者。

在幾乎10年之后的2025年，終于有一家中國藥企再次成功登頂這塊“高地”，這既是亞盛醫(yī)藥卓越的源頭創(chuàng)新能力的最好體現(xiàn)，也是中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)這些年來取得長足發(fā)展的又一個典型例證。

對于亞盛醫(yī)藥而言，APG-2575的出現(xiàn)，也絕非偶然。

Bcl-2靶點的發(fā)現(xiàn)距今不過40余年，而亞盛醫(yī)藥的核心團隊，在這個領(lǐng)域已經(jīng)深耕了超過30年，早在20多年前就在美國推進過Bcl-2相關(guān)管線進入臨床試驗，可以說是全球范圍內(nèi)在這個細分賽道積累最為深厚、研發(fā)經(jīng)驗最為豐富的團隊之一。

APG-2575是亞盛醫(yī)藥研發(fā)的新一代Bcl-2抑制劑，其研發(fā)歷史至少可以追溯到15年前，進入臨床試驗的時間也有10年，是實至名歸的“十年磨一劍”。

作為全球第二款獲批上市的Bcl-2抑制劑，已經(jīng)讀出的多項臨床研究數(shù)據(jù)表明，幾乎在所有的主要適應癥上，APG-2575都顯露出相比于首款Bcl-2抑制劑維奈克拉的差異化優(yōu)勢以及滿足更多臨床剛需的巨大價值潛力。

這是一款潛在的全球“best-in-class”的Bcl-2抑制劑，它將顯著改變?nèi)駼cl-2抑制劑的市場格局。

CLL/SLL適應癥：安全性與療效的雙重優(yōu)勢

慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)，是一種以成熟B細胞克隆增殖為特征的惰性腫瘤，年發(fā)病率約4.6/10萬，每年全球新增的患者數(shù)量大約在10萬人。

CLL/SLL是血液瘤領(lǐng)域最具商業(yè)價值的適應癥之一，這個領(lǐng)域誕生過伊布替尼這樣年銷售金額逼近100億美元的大藥，因此也是眾多跨國藥企重點競逐的熱門方向。

安全性優(yōu)勢

對于維奈克拉而言，安全性一直是這款全球首款Bcl-2抑制劑的一個明顯的短板。

過往研究顯示，在包括CLL/SLL等適應癥的治療中，腫瘤溶解綜合征（TLS）是維奈克拉最需警惕的安全性問題之一。

為了應對這個問題，維奈克拉的治療過程，需要嚴格遵循5周劑量遞增爬坡（20mg→400mg），但是即使如此，維奈克拉治療CLL/SLL仍然有2%的TLS發(fā)生率。

同時，長達5周的劑量爬坡，不僅會影響患者的依從性，同時有可能錯過最佳治療時機。

如果改成2至3周劑量的增加和更高的起始劑量，維奈克拉治療過程中TLS發(fā)生率會飆升至13%。

此外，在多項臨床研究數(shù)據(jù)中，維奈克拉表現(xiàn)出較高的血液學毒性，尤其是中性粒細胞減少和血小板減少等副作用，也是維奈克拉治療過程中一個發(fā)生率較高的安全性問題。

在CLL/SLL這個適應癥上，近年來的趨勢是患者的生存期不斷延長，平均年齡也不斷增加，對于這些高齡患者而言，藥物的安全性就顯得更加至關(guān)重要。

相比之下，APG-2575的安全性優(yōu)勢非常明顯。

以此次APG-2575獲批的關(guān)鍵注冊II期臨床研究（APG2575CC201）結(jié)果為例，APG-2575的安全性表現(xiàn)突出，研究中未發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS）副作用，血液學毒性發(fā)生率低且程度可控，非血液學毒性發(fā)生率低且多為1-2級。

安全性的優(yōu)勢，是APG-2575沖擊同類藥物“BIC”地位的基石，而療效上的差異性優(yōu)勢，則是這款藥物另一個關(guān)鍵的成功因素。

臨床治療的差異化優(yōu)勢

作為全球第二款Bcl-2抑制劑，APG-2575在CLL/SLL這個大適應癥上，體現(xiàn)出了相對于維奈克拉的顯著的差異化優(yōu)勢：除了安全性更優(yōu)之外，對于維奈克拉耐藥或者經(jīng)治的患者，APG-2575仍然體現(xiàn)出相當?shù)闹委煗摿Α?/p>

當前CLL/SLL的一線治療方法，如免疫療法、化療和BTK抑制劑，已經(jīng)對初治患者有較為顯著的療效，但是隨著病人生存周期的不斷延長，復發(fā)和耐藥逐漸成為CLL/SLL這個適應癥主要的臨床挑戰(zhàn)。

此前，有一項真實世界研究表明，在BTK抑制劑伊布替尼治療CLL/SLL失敗后，換用免疫化療的客觀緩解率（ORR）為25%，換用CD20單抗的ORR為36%，而換用 Bcl-2抑制劑的ORR可高達76%。

鑒于Bcl-2抑制劑的這種優(yōu)異表現(xiàn)，美國NCCN指南對于BTK抑制劑治療失敗的CLL/SLL患者，已經(jīng)將Bcl-2抑制劑維奈克拉列為首選推薦。

現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，亞盛醫(yī)藥的APG-2575，在CLL/SLL患者中具有強勁的單藥和聯(lián)合治療潛力。

一項全球II期臨床研究初步數(shù)據(jù)顯示，APG-2575聯(lián)合新一代BTK抑制劑治療在CLL/SLL患者中呈現(xiàn)出令人振奮的客觀反應率（ORR）：在初治人群中的ORR達到了100%（16/16）；在復發(fā)/難治人群中的ORR也達到了98%（56/57）。

此外，尤其值得一提的是，在維奈克拉經(jīng)治的CLL/SLL患者中，APG-2575也顯示出顯著的治療潛力。

2024年的ASH年會上，亞盛醫(yī)藥展示了APG-2575聯(lián)合BTK抑制劑阿可替尼治療初治 (TN）、復發(fā)/難治性（R/R）的CLL/SLL患者的研究數(shù)據(jù)，其中最值得關(guān)注的是針對過往接受過維奈克拉治療的患者的研究結(jié)果。

數(shù)據(jù)顯示，在既往接受過維奈克拉治療的患者中，APG-2575的ORR為85.7%；在既往接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中，APG-2575的ORR為100%；在既往接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%。

這項臨床研究，充分說明了APG-2575相對于維奈克拉的差異化價值，對于維奈克拉經(jīng)治或者不耐受的CLL/SLL患者而言，APG-2575成為了一種潛在的挽救性治療方案，為這些面臨“無藥可用”困境的患者提供了全新的希望。

目前，APG-2575在CLL/SLL這個適應癥上，還有至少兩項全球注冊III期臨床試驗在推進，其中包括一項聯(lián)合BTKi治療經(jīng)治 CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床試驗(由美國FDA許可)，以及一項聯(lián)合阿可替尼一線治療初治CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床研究。

AML與MDS適應癥

AML（急性髓系白血?。┡cMDS（骨髓增生異常綜合征）是兩種具有密切關(guān)聯(lián)性的髓系腫瘤，二者也是目前Bcl-2抑制劑主要的適應癥。

在這兩大適應癥上，維奈克拉已經(jīng)獲批用于治療AML，但是APG-2575憑借差異化的優(yōu)勢，仍然有巨大的機會。

至于MDS這個適應癥，維奈克拉已經(jīng)宣告失敗，APG-2575研發(fā)工作還在推進，且目前讀出的數(shù)據(jù)頗為積極，成為Bcl-2抑制劑攻克MDS的希望所在。

AML適應癥

目前，維奈克拉已經(jīng)在美國和中國都獲批了聯(lián)合阿扎胞苷用于AML治療。

但是這并不意味著該適應癥的機會窗口已經(jīng)關(guān)閉，事實上，APG-2575目前的臨床研究數(shù)據(jù)，同樣展現(xiàn)出巨大的差異化優(yōu)勢。

在最新的2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，APG-2575聯(lián)合去甲基化藥物阿扎胞苷治療初治（TN）或既往接受過維奈克拉治療的髓系惡性腫瘤患者的Ib/II期臨床試驗的最新研究，獲選口頭報告。

這是國際上首次報告新型Bcl-2抑制劑克服維奈克拉耐藥的臨床研究。

數(shù)據(jù)顯示，截至2025年4月，在28例既往維奈克拉耐藥的復發(fā)/難治AML/混合表型急性白血?。∕PAL）患者中，療效可評估的患者有22例，總反應率（ORR）為31.8%（7/22），其中22.8%的患者獲CR/CR伴血細胞未完全恢復（Cri）；4.6%的患者獲部分緩解（PR）；4.6%的患者獲形態(tài)學無白血病狀態(tài)（MLFS）。

獲得治療反應的患者，既往均接受過包括維奈克拉在內(nèi)的多線治療，且大部分患者基線存在TP53突變并伴隨復雜染色體核型。

在安全性結(jié)果方面，患者對APG-2575耐受性良好，常見不良反應主要體現(xiàn)在血液學事件，非血液學毒性不常見。

該項研究結(jié)果，不僅再次驗證了APG-2575在惡性髓系腫瘤治療中兼具卓越的療效和安全性，更是首次報告了APG-2575在既往維奈克拉治療失敗的患者中也有很好的治療反應，顯示出APG-2575相對于國外同類產(chǎn)品的差異化和療效優(yōu)勢潛力。

這意味著，APG-2575有望填補現(xiàn)有臨床治療的空白，具備為維奈克拉治療失敗的AML患者提供挽救性解決方案的巨大潛力。

MDS適應癥

就在剛剛過去的2025年6月，維奈克拉（Venetoclax）聯(lián)合阿扎胞苷一線治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的三期臨床試驗，宣告失敗。

從關(guān)鍵數(shù)據(jù)來看，此次試驗的總生存期（OS）結(jié)果不盡人意，風險比（HR）為0.908，這意味著維奈克拉聯(lián)合方案與對照組相比，在生存獲益上幾乎沒有差異。

將Bcl-2抑制劑的疆域拓展到MDS這個適應癥上，這個任務的接力棒交到了APG-2575手中。

APG-2575用于治療MDS的臨床試驗，目前還在推進之中，初步讀出的研究數(shù)據(jù)頗為積極。

2024年的第66屆美國血液學會（ASH）年會上，APG-2575聯(lián)合AZA治療MDS（包括高危MDS患者、初治（TN）和R/R MDS患者）的最新研究數(shù)據(jù)發(fā)布，這項研究體現(xiàn)出APG-2575聯(lián)合治療MDS的強勁療效和安全性優(yōu)勢

數(shù)據(jù)顯示，該治療方案在高危初治（TN）或復發(fā)/難治性（R/R）MDS患者中，總緩解率（ORR）達77%，體現(xiàn)出了巨大的治療潛力。

同時，安全性數(shù)據(jù)也非常正面：60天死亡率和TLS發(fā)生率均為0，沒有病人因毒性不耐受出組，需要APG-2575減量的患者少，感染率低。

簡而言之，目前讀出的臨床數(shù)據(jù)，完全支持該聯(lián)合治療在高風險MDS患者的進一步臨床開發(fā)。

MM適應癥：未被滿足的臨床剛需

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細胞疾病，也是血液系統(tǒng)腫瘤的一種，和MDS適應癥一樣，至今為止仍然是Bcl-2抑制劑的空白之地。

在MM這個適應癥上，維奈克拉則在更早時候也遭遇了挫折。

在一項名為BELLINI的III期臨床試驗中，維奈克拉與另外兩款藥物硼替佐米（bortezomib）和地塞米松（dexamethasone）組成聯(lián)合療法，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。

雖然在無進展生存期（PFS）這個指標上，維奈克拉聯(lián)合治療組取得了明顯的改善，但是維奈克拉聯(lián)合治療組一共報告40例（21%）死亡事件，而安慰劑組只有11例（11%）死亡事件。

其中，維奈克拉聯(lián)合治療組的13例死亡事件，被認定為和治療相關(guān)，而安慰劑組僅有1例。

可以看出，維奈克拉還是在很大程度上，被安全性這個短板所深深困擾。

相比之下，亞盛醫(yī)藥的APG-2575，已經(jīng)通過大量的循證醫(yī)學證據(jù)，證明了自身在MM適應癥上的，兼具顯著的治療潛力和卓越的安全性。

2024年的第66屆美國血液學會（ASH）年會上，亞盛醫(yī)藥以口頭報告的形式，公布了APG-2575用于復發(fā)/難治（R/R）多發(fā)性骨髓瘤(MM）的最新臨床研究數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)顯示，在既往接受過多線治療的36例可評估患者中，總反應率（ORR）達63.9%，非常好的部分緩解（VGPR）率以及完全緩解（CR）率達30.6%，中位無進展生存期（PFS）高達9.7月。

在業(yè)界最為關(guān)注的安全性方面，APG-2575的表現(xiàn)也很優(yōu)異，即使在800-1200mg這樣的高劑量下，患者對APG-2575仍呈現(xiàn)出良好的耐受性，且均未發(fā)生藥物相互作用（DDI）。

在上述研究數(shù)據(jù)發(fā)布以后，該項臨床試驗的主要研究者，來自梅奧醫(yī)學中心的Sikander Ailawadhi教授認為，APG-2575有望為R/R MM患者帶來一款安全有效的靶向療法。

結(jié)語

可以說，在CLL/SLL以及AML這兩個適應癥上，APG-2575相對于維奈克拉做到了“人有我優(yōu)”，而在MDS和MM這兩個適應癥上，APG-2575則顯示出了巨大的“人無我有”的潛力。

若干年后，當我們回顧Bcl-2抑制劑的發(fā)展歷史，APG-2575獲批上市的這一天，無疑是改變這個細分賽道發(fā)展軌跡的時刻。

對于亞盛醫(yī)藥這家中國創(chuàng)新藥企業(yè)而言，APG-2575的研發(fā)歷程，也是公司始終堅守“解決全球患者尚未滿足的臨床需求”這一使命的最好寫照，同時也將是公司發(fā)展歷程中一個加速向上的拐點性時刻。

2024年，維奈克拉的全球銷售金額達到了25億美元。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，細胞凋亡靶點小分子藥物全球市場預計于2030年增長到360億美元，其中Bcl-2抑制劑全球市場規(guī)模預計將達到217億美元。

APG-2575這款全球潛在“BIC”的Bcl-2抑制劑，將把亞盛醫(yī)藥推向怎樣的高度，我們拭目以待。