雖然 AAV 基因治療藥物 Zolgensma 在 SMA 治療上取得了巨大成功， AAV 載體藥物開發(fā)的安全性與有效性仍是研發(fā)痛點(diǎn)。一方面，傳統(tǒng) AAV 載體在特定組織中的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率仍有提升空間；另一方面，其制備過程中的一致性問題與免疫原性也成為制約臨床應(yīng)用的重要因素。

今日，鼐濟(jì)醫(yī)藥與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院彭鏡教授團(tuán)隊(duì)合作， 在MolecularTherapy期刊上發(fā)表題為GeneTherapy with covalently-closed-end AAV vector for Spinal Muscular Atrophy的研究論文，公開基于共價(jià)閉合末端AAV（ cceAAV ）技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的候選藥物NKG001的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了其在兩例12–24個(gè)月SMA患兒中的快速、安全且有效的治療表現(xiàn)。

技術(shù)突破： cceAAV 相較傳統(tǒng) scAAV 的全面優(yōu)化

注： scAAV 發(fā)明人：肖嘯 ， Richard Jude Samuslki . cceAAV 發(fā)明人：肖衛(wèi)東教授 （ 鼐 濟(jì)醫(yī)藥創(chuàng)始人 ）

傳統(tǒng)的 self-complementary AAV （ scAAV ）雖能提高起效速度，但存在顯著局限：

1）GOI 表達(dá)快，但因強(qiáng)制構(gòu)建雙鏈 DNA 導(dǎo)致包裝容量減少近一半；

2）依賴突變型 ITR （ mutant ITR ）啟動(dòng)互補(bǔ)結(jié)構(gòu)，造成包裝過程中高比例的亞基因組顆粒和 基因組構(gòu)型 異質(zhì)性；

3）顆�；祀s問題影響最終制劑一致性， 增加了 免疫風(fēng)險(xiǎn)和毒副作用 發(fā)生 概率 。

cceAAV 平臺(tái) 通過以下關(guān)鍵技術(shù)實(shí)現(xiàn)突破：

1）以 TelN 識(shí)別位點(diǎn)替代 mutant ITR ，結(jié)合 包裝質(zhì)粒的 體外 TelN 酶切和閉合反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)近 100% 基因組末端共價(jià)閉合，提升結(jié)構(gòu)完整性；

2）包裝容量 較 scAAV 有所提高 ；

3）使用懸浮培養(yǎng)工藝， 200L 級(jí)產(chǎn)量高達(dá) 4.3×101? vg ，具備產(chǎn)業(yè)化潛力；

4）亞基因組顆粒比例大幅下降，空 殼率 僅 4.2% ；

5）保留快速表達(dá)優(yōu)勢(shì)的同時(shí)顯著提高載體 質(zhì)量 一致性和安全性。

臨床研究關(guān)鍵結(jié)果： NKG001 在 SMA 中的應(yīng)用初顯成效

在該 項(xiàng) 研究中， 研究者 通過單次靜脈注射方式 給予 NKG001 ， 治療兩名脊髓性肌萎縮癥（ SMA ）患兒，探索其在年長(zhǎng)型 及已對(duì)既往治療藥物不敏感的 患兒中的安全性與初步療效。

患 兒 1 ： 2 4 月齡，既往多種治療手段無效，接受劑量為 6.0×1013 vg/kg （約為 Zolgensma 推薦劑量的 1/2 ）；

患 兒 2 ： 19.5 月齡，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)功能停滯，接受劑量為 1.2×101? vg/kg （等同于 Zolgensma 推薦劑量）。

值得強(qiáng)調(diào)的是，在接受 NKG001 治療前的連續(xù) 4–5 個(gè)月觀察期內(nèi)，兩名患兒的 CHOP-INTEND 和 HFMSE 評(píng)分均無明顯改善，甚至出現(xiàn)下降趨勢(shì)，反映出患者運(yùn)動(dòng)能力處于持續(xù)停滯甚至退化狀態(tài)，對(duì)既往治療手段缺乏響應(yīng)。然而，在單次靜脈注射 NKG001 （基于 cceAAV 平臺(tái)構(gòu)建）后，兩名患兒均在治療后 14–21 天內(nèi)即出現(xiàn)顯著的運(yùn)動(dòng)功能提升，這一快速反應(yīng)充分體現(xiàn)了 cceAAV 平臺(tái)在體內(nèi)快速啟動(dòng)和高效表達(dá)治療基因的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

其中， 患者 1 在用藥 317 天內(nèi)， CHOP-INTEND 評(píng)分達(dá)滿分 64 分 ， HFMSE 相較基線 提高 8 分， HINE-2 提高 6 分，并成功實(shí)現(xiàn) 3 項(xiàng)關(guān)鍵 運(yùn)動(dòng)功能的里程碑突破 ；患者 2 在 226 天內(nèi) CHOP-INTEND 提高至滿分 64 分 ， HFMSE 相較基線 提升 9 分， HINE-2 提升 2 分， 并在治療后 僅 1 個(gè)月內(nèi) 就 實(shí)現(xiàn)一項(xiàng)關(guān)鍵 運(yùn)動(dòng)功能的里程碑突破 。 此外，其肌電圖（ CMAP ）評(píng)估結(jié)果亦顯示神經(jīng)肌肉功能顯著改善，進(jìn)一步佐證了臨床評(píng)分變化的生理基礎(chǔ) 。

在安全性方面，兩名患兒 經(jīng) NKG001 治療后 均未出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。僅 患兒 2 觀察到一過性發(fā)熱及輕度可控的轉(zhuǎn)氨酶升高，整體體現(xiàn)出良好的 安全性和 耐受性。

平臺(tái)價(jià)值與未來前景

c ceAAV 作為新一代 AAV 載體技術(shù)平臺(tái)，通過對(duì)基因組結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，有效克服了傳統(tǒng) scAAV 在包裝完整性、表達(dá)一致性和產(chǎn)品穩(wěn)定性方面的局限。 NKG001 作為該平臺(tái)首個(gè)進(jìn)入臨床的產(chǎn)品，不僅拓展了 AAV 基因治療在年長(zhǎng) SMA 患兒中的應(yīng)用邊界，其積極的臨床結(jié)果也驗(yàn)證了 cceAAV 在表達(dá)效率和安全性方面的綜合優(yōu)勢(shì)。本研究首次從臨床角度印證了 cceAAV 作為系統(tǒng)性基因治療載體的可行性與潛力，為未來 AAV 介導(dǎo)的基因治療提供了更具擴(kuò)展性的解決方案。 cceAAV 有望成為多種遺傳病治療的通用平臺(tái)，推動(dòng)基因治療技術(shù)向更高水平發(fā)展。

原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(25)00479-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001625004794%3Fshowall%3Dtrue

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