導(dǎo)讀

2025年科學(xué)突破獎(jiǎng)授予了哈佛大學(xué)生物化學(xué)家David Liu，以表彰他在堿基編輯（base editing）和先導(dǎo)編輯（prime editing）這兩項(xiàng)革命性基因組編輯技術(shù)上的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。

這一榮譽(yù)不僅是對(duì)個(gè)人成就的認(rèn)可，更標(biāo)志著人類在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域邁入了全新紀(jì)元。

未來精確的基因編輯技術(shù)或?qū)⒏淖內(nèi)缃窈芏嗖恢沃Y的治療格局，如癌癥、罕見病、遺傳病等。

齊 萱 | 編譯

01

顛覆性技術(shù)的十年飛躍

傳統(tǒng)的基因編輯技術(shù)如CRISPR-Cas9雖潛力巨大，但依賴“分子剪刀”切割DNA雙鏈的機(jī)制，常導(dǎo)致細(xì)胞修復(fù)過程中出現(xiàn)隨機(jī)突變，存在致癌風(fēng)險(xiǎn)。

David Liu團(tuán)隊(duì)則另辟蹊徑，研發(fā)出無需切割DNA的堿基編輯技術(shù)。這種技術(shù)通過化學(xué)改造的酶，可精準(zhǔn)將單個(gè)堿基（如胞嘧啶C轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶T），避免雙鏈斷裂。

2019年，團(tuán)隊(duì)更進(jìn)一步推出先導(dǎo)編輯技術(shù)，能對(duì)長(zhǎng)達(dá)數(shù)百個(gè)堿基的DNA片段進(jìn)行“搜索-替換”式修改，為治療復(fù)雜遺傳病提供了全新工具。

David Liu表示，“它不是對(duì)單個(gè)堿基進(jìn)行化學(xué)修飾，而是執(zhí)行整個(gè)DNA片段的搜索替換，這賦予了它巨大的靈活性。”

從實(shí)驗(yàn)室到臨床，這一技術(shù)突破堪稱“光速”。

2016年首篇論文發(fā)表，2022年即啟動(dòng)全球首例堿基編輯細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)。一名13歲復(fù)發(fā)性T細(xì)胞白血病患兒在接受治療后一個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全緩解，成為這一技術(shù)的首位受益者。

David Liu感慨：“我們打破了‘基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用需15-20年’的常規(guī)，有些參與原始技術(shù)開發(fā)的學(xué)生還在實(shí)驗(yàn)室時(shí)，這項(xiàng)技術(shù)就已經(jīng)用在了患者身上?！?/p>

全球有數(shù)億人患有各種遺傳疾病，但這些疾病被細(xì)分為約10,000種不同的罕見病社群，往往被忽視?！叭绻阉鼈兛醋饕环N疾病，人們會(huì)說這是一場(chǎng)全球健康危機(jī)，”Liu指出，“但因?yàn)樗鼈儽环稚⒘?，所以常常被我們忽略?！比缃?，他團(tuán)隊(duì)所開發(fā)的新一代精確基因編輯技術(shù)的發(fā)展將徹底改變常常被忽視的罕見遺傳病的治療方式。

目前，堿基編輯療法在家族性高膽固醇血癥和α-1抗胰蛋白酶缺乏癥等疾病的早期臨床試驗(yàn)中也顯示出良好前景。2024年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)先導(dǎo)編輯療法臨床試驗(yàn)，用于治療會(huì)導(dǎo)致危及生命的反復(fù)感染的慢性肉芽腫病。Liu共同創(chuàng)立的Beam Therapeutics和Prime Medicine等公司正在開發(fā)針對(duì)鐮狀細(xì)胞病、β地中海貧血等遺傳疾病的治療方案。

02

David Liu的科研之路始于對(duì)DNA化學(xué)修飾的癡迷，但并非一直一帆風(fēng)順，也是經(jīng)歷了失敗與挫折。早在1999年成為哈佛大學(xué)助理教授時(shí)，他便嘗試用RNA“編程”調(diào)控基因表達(dá)，但最終因細(xì)胞內(nèi)環(huán)境復(fù)雜而失敗。

對(duì)此他表示，“事實(shí)證明，它在試管中可以正常工作，但在細(xì)胞中不行，因?yàn)槿垠w形成本身在細(xì)胞條件下并不真正起作用。這是一個(gè)有點(diǎn)痛苦的教訓(xùn)。”

盡管失敗了 ，但也為后續(xù)研究埋下伏筆。2012年CRISPR技術(shù)橫空出世后，他敏銳意識(shí)到：“這是用化學(xué)思維改造生物學(xué)的絕佳契機(jī)?！?/p>

團(tuán)隊(duì)成員、加州大學(xué)圣地亞哥分校教授Alexis Komor回憶道：“David Liu鼓勵(lì)學(xué)生跳出傳統(tǒng)生物學(xué)框架。當(dāng)所有人聚焦雙鏈斷裂時(shí)，我們嘗試將兩種核酸相互作用蛋白結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)‘不切割DNA’的編輯方式竟能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)堿基替換?！边@種“化學(xué)直覺”與“分子生物學(xué)思維”的碰撞，催生了首代堿基編輯器。

即使獲得最高榮譽(yù)，DavidLiu的探索仍在繼續(xù)。他的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了PASSIGE系統(tǒng)（先導(dǎo)編輯輔助位點(diǎn)特異性整合酶基因編輯），能夠替換超過10千堿基的DNA片段，實(shí)現(xiàn)整個(gè)缺陷基因的替換。“治療遺傳疾病的方法正變得越來越廣泛，不再局限于一次修復(fù)一個(gè)突變，”Liu解釋道。

“我們已實(shí)現(xiàn)‘按需重寫DNA’，但如何將技術(shù)精準(zhǔn)遞送至心臟、肝臟、大腦等組織仍是關(guān)鍵?！盠iu補(bǔ)充道。目前，團(tuán)隊(duì)正探索病毒載體、納米顆粒等多種遞送策略，在動(dòng)物模型中，團(tuán)隊(duì)已成功治療朊病毒病和脊髓性肌萎縮癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。他們正在探索使用病毒載體和工程化病毒樣顆粒等技術(shù)，將編輯器遞送到心臟、肝臟和大腦等組織。

談及成就，DavidLiu終將團(tuán)隊(duì)置于聚光燈下：“是學(xué)生的才華與努力讓這一切成為可能。”從博士生時(shí)期對(duì)DNA化學(xué)的癡迷，到如今帶領(lǐng)全球頂尖實(shí)驗(yàn)室攻克基因編輯難題，他始終相信：“科學(xué)的進(jìn)步不是一個(gè)人的獨(dú)舞，而是一代代人接力奔跑的征程?！?/p>

從單堿基編輯到長(zhǎng)片段替換，從試管實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用，David Liu和他的團(tuán)隊(duì)正在改寫基因醫(yī)學(xué)的未來圖景。正如科學(xué)突破獎(jiǎng)評(píng)審所指出的，這些技術(shù)不僅深化了人類對(duì)生命系統(tǒng)的理解，更實(shí)實(shí)在在地為延長(zhǎng)人類壽命做出了貢獻(xiàn)。在這個(gè)基因編輯的新時(shí)代，科學(xué)正以前所未有的速度將實(shí)驗(yàn)室突破轉(zhuǎn)化為拯救生命的療法，為無數(shù)患者帶來希望的曙光。

參考資料

David Liu Wins 2025 Breakthrough Prize for Base Editing and Prime Editing

https://www.the-scientist.com/david-liu-wins-2025-breakthrough-prize-for-base-editing-and-prime-editing-72888

青科沙龍第149期：The Microglial Lineage: Present and Future

Deep Science預(yù)印本