鼻咽癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，在東亞和東南亞地區(qū)發(fā)病率較高。盡管以抗PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)治療為鼻咽癌患者帶來了新的希望，但臨床數(shù)據(jù)顯示僅20-30%的患者能夠從中獲益。EB病毒相關(guān)的鼻咽癌復(fù)雜的生物學(xué)特性進(jìn)一步限制了免疫治療的療效。激活腫瘤細(xì)胞的I型干擾素應(yīng)答、增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，已成為腫瘤免疫治療的重要策略，但鼻咽癌中相關(guān)調(diào)控機(jī)制尚不明確。

近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院周艷宏教授團(tuán)隊在《Nature Communications》發(fā)表題為“CD38 degrades MAVS through mitophagy to inhibit type I interferon secretion in nasopharyngeal carcinoma cells and impairs CD8+T cell-mediated anti-tumor immunity”的研究論文。該研究首次揭示了鼻咽癌細(xì)胞中CD38分子通過調(diào)控線粒體自噬抑制I型干擾素分泌，進(jìn)而削弱CD8+T細(xì)胞抗腫瘤免疫功能的新機(jī)制。

研究人員首先通過體外共培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，敲低鼻咽癌細(xì)胞中的CD38可顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞分泌IFNγ、TNF和GZMB的能力，同時促進(jìn)CD8+T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。體內(nèi)實驗進(jìn)一步證實，在免疫功能正常的小鼠中，CD38敲低的腫瘤生長明顯減緩，腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤增加，IFNγ+CD8+T細(xì)胞比例顯著升高。而在免疫缺陷小鼠或清除CD8+T細(xì)胞后，這種抗腫瘤效果被明顯削弱。

機(jī)制研究表明，CD38特異性抑制RNA病毒識別受體RIG-I介導(dǎo)的I型干擾素信號通路。CD38敲低可增強(qiáng)IRF3和TBK1的磷酸化水平，上調(diào)IFN-β及趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11的表達(dá)。通過免疫共沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)MAVS是CD38的關(guān)鍵互作分子。CD38通過其CARD結(jié)構(gòu)域與MAVS結(jié)合，競爭性抑制RIG-I-MAVS相互作用，從而削弱下游信號傳導(dǎo)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD38通過誘導(dǎo)線粒體自噬促進(jìn)MAVS蛋白降解。CD38過表達(dá)增加自噬標(biāo)志物L(fēng)C3II表達(dá)，降低p62水平，并促進(jìn)LC3與線粒體的共定位。透射電鏡觀察證實CD38過表達(dá)細(xì)胞中線粒體自噬體增多。值得注意的是，CD38本身并非自噬受體，而是通過與線粒體內(nèi)膜蛋白PHB2相互作用，增強(qiáng)PHB2向線粒體的定位，促進(jìn)PHB2招募LC3II，同時增強(qiáng)PHB2與MAVS的結(jié)合，最終介導(dǎo)MAVS通過線粒體自噬途徑降解。

功能回復(fù)實驗證實，在人源化小鼠模型中，敲低MAVS可逆轉(zhuǎn)CD38敲低對腫瘤生長的抑制作用，同時抵消CD38敲低引起的腫瘤組織CD8+T細(xì)胞浸潤增加和IFNγ+CD8+T細(xì)胞比例升高。這證實CD38通過MAVS調(diào)控I型干擾素分泌，進(jìn)而影響CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

該研究揭示了鼻咽癌細(xì)胞中CD38通過PHB2介導(dǎo)的線粒體自噬降解MAVS、抑制I型干擾素信號、削弱抗腫瘤免疫的新機(jī)制，為鼻咽癌免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

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