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瑞馬唑侖相關(guān)過敏反應(yīng)的研究進展

史琪清 魏婉婷 陸智杰

復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院（上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院）麻醉科

通信作者：陸智杰

Email: lzjwxyz@163.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（82371241，82171232）；上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計劃（22XD1404900）

【摘要】瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮?類鎮(zhèn)靜藥，具起效快、代謝快及血流動力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)勢，但瑞馬唑侖會誘導(dǎo)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、喉頭水腫、低血壓甚至過敏性休克，機制涉及免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)反應(yīng)。診斷依賴臨床表現(xiàn)、血清類胰蛋白酶檢測、皮膚試驗及藥物激發(fā)試驗。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并根據(jù)具體病情予以腎上腺素、液體復(fù)蘇及呼吸支持。臨床應(yīng)加強術(shù)前評估與風(fēng)險防控，未來研究應(yīng)聚焦機制解析和高風(fēng)險人群識別，以提升安全用藥水平。

【關(guān)鍵詞】瑞馬唑侖；過敏反應(yīng)；免疫球蛋白E

瑞馬唑侖是一種近年來新獲批準(zhǔn)應(yīng)用的超短效苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與咪達唑侖相似，但在分子側(cè)鏈中引入了羧酸酯基團，使其可被體內(nèi)組織酯酶，主要為羧酸酯酶1迅速水解為無藥理活性的代謝產(chǎn)物，從而具備快速代謝和清除的特點［1-3］。瑞馬唑侖靜脈注射后可迅速達到有效血藥濃度，并在停藥后較快恢復(fù)意識，具有起效迅速、作用時間短及對呼吸循環(huán)影響較小等優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于胃腸鏡檢查、門診手術(shù)及全身麻醉的誘導(dǎo)與維持［4-7］。然而，瑞馬唑侖會誘導(dǎo)過敏反應(yīng)，部分可進展為嚴(yán)重甚至危及生命的過敏性休克。因此，深入了解瑞馬唑侖相關(guān)過敏反應(yīng)的流行病學(xué)特點、病理機制、臨床表現(xiàn)及診斷與救治策略，對于規(guī)范臨床用藥、保障患者安全具有重要意義。

流行病學(xué)特征和病理機制

流行病學(xué)特征目前尚無大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)明確瑞馬唑侖相關(guān)過敏反應(yīng)的發(fā)生率，根據(jù)一項回顧性研究［8］匯總6 740例接受瑞馬唑侖治療的患者中，有10例出現(xiàn)明確的過敏反應(yīng)，故推算發(fā)生率約為 0.15%。由于圍術(shù)期多種藥物同時使用、缺乏系統(tǒng)監(jiān)測機制，瑞馬唑侖相關(guān)過敏反應(yīng)的真實發(fā)生率可能被低估。

病理機制瑞馬唑侖相關(guān)過敏反應(yīng)可能涉及多種免疫機制，主要包括免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)和非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。

（1）IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)。在IgE介導(dǎo)的通路中，瑞馬唑侖或其代謝產(chǎn)物作為外源抗原，首先被抗原提呈細(xì)胞攝取并加工為小肽片段，通過主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類提呈給輔助性T細(xì)胞（Th2）。隨后，在IL-4和IL-13等細(xì)胞因子的刺激下，Th2細(xì)胞促進B細(xì)胞活化并發(fā)生同種型轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生特異性IgE抗體。這些IgE抗體可結(jié)合于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgE受體，使機體處于致敏狀態(tài)。再次接觸瑞馬唑侖時，抗原與IgE結(jié)合并交聯(lián)高親和力IgE受體，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，誘導(dǎo)組胺、白三烯、前列腺素等炎性介質(zhì)釋放，從而引發(fā)典型的速發(fā)型過敏反應(yīng)，如皮疹、喉頭水腫、支氣管痙攣和低血壓等［9-10］。瑞馬唑侖與咪達唑侖在結(jié)構(gòu)上具有高度相似性，可能存在交叉致敏現(xiàn)象�；颊咴谑褂眠溥_唑侖無不良反應(yīng)的背景下，于首次使用瑞馬唑侖時出現(xiàn)典型過敏反應(yīng)，提示潛在的分子交叉反應(yīng)風(fēng)險［11］。

（2）非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。瑞馬唑侖可能通過非特異性激活肥大細(xì)胞，引發(fā)非IgE依賴的過敏樣反應(yīng)。注射用瑞馬唑侖制劑常以右旋糖酐40作為穩(wěn)定劑，該輔料本身有可能誘發(fā)非免疫介導(dǎo)型全身過敏反應(yīng)［12-14］。該類反應(yīng)可能涉及右旋糖酐直接作用于肥大細(xì)胞膜或通過激活補體系統(tǒng)，誘導(dǎo)細(xì)胞脫顆粒及炎性介質(zhì)釋放。Mas相關(guān)G蛋白耦聯(lián)受體X2是肥大細(xì)胞快速激活的重要靶點，不少藥物可通過該受體誘導(dǎo)組胺等介質(zhì)釋放，與典型Ⅰ型過敏反應(yīng)表現(xiàn)相似，但不依賴IgE抗體［15-17］。臨床上，這類反應(yīng)的癥狀（如皮疹、低血壓、支氣管痙攣等）與IgE介導(dǎo)的過敏非常相似，但皮膚點刺試驗或皮內(nèi)試驗通常呈陰性，但是并不表明無過敏，而可能是由于IgG免疫復(fù)合物或補體介導(dǎo)的非IgE機制所致，這類途徑在圍術(shù)期快速反應(yīng)中也具有重要意義。國產(chǎn)甲苯磺酸瑞馬唑侖以甘氨酸為輔料，尚無相關(guān)過敏報告，提示其配方成分可能降低其致敏風(fēng)險［18］。雖然大多數(shù)非IgE介導(dǎo)反應(yīng)較輕，但在肥大細(xì)胞增多癥患者或伴有特定免疫基礎(chǔ)病者中，也可能誘發(fā)嚴(yán)重甚至致命的過敏樣反應(yīng)［19］。

臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床表現(xiàn)瑞馬唑侖相關(guān)過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，可累及多個系統(tǒng)，常在用藥后數(shù)分鐘內(nèi)迅速出現(xiàn)。皮膚癥狀最為常見，包括潮紅、瘙癢、蕁麻疹、面部及四肢紅斑等；呼吸系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為喉頭水腫、支氣管痙攣、咳嗽、喘息或呼吸困難，嚴(yán)重時可出現(xiàn)氣道阻塞，危及生命［20］。心血管系統(tǒng)反應(yīng)如低血壓、心動過速、甚至循環(huán)衰竭亦時有報道，部分患者需緊急使用升壓藥物甚至心肺復(fù)蘇［21-22］。此外，部分患者可出現(xiàn)胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛等。

診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷首先依賴典型癥狀的快速識別，尤其是在靜脈注射瑞馬唑侖后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)的多系統(tǒng)反應(yīng)，應(yīng)高度警惕藥物相關(guān)過敏。實驗室檢查是輔助診斷的重要手段，其中血清類胰蛋白酶水平升高可提示肥大細(xì)胞脫顆粒。建議在過敏反應(yīng)發(fā)生后30～90 min內(nèi)采集血樣檢測急性期峰值，并在癥狀完全緩解后24 h以上再次采集基線水平，以提高診斷的可靠性。根據(jù)國際共識推薦，若急性期血清類胰蛋白酶水平超過基線值的（1.2 × 基線值+2） μg/L，則提示肥大細(xì)胞活化反應(yīng)。組胺濃度檢測亦可作為補充指標(biāo)，但因其半衰期較短（約15～30 min），檢測窗口期受限，臨床應(yīng)用受到一定限制。

為明確致敏藥物，應(yīng)在事件發(fā)生后至少4周進行皮膚測試，包括皮膚點刺試驗及皮內(nèi)試驗。需注意，注射用苯磺酸瑞馬唑侖中的右旋糖酐40可能通過非IgE機制誘發(fā)反應(yīng)，此類反應(yīng)在皮膚測試中可能呈陰性，因此皮膚試驗陰性不能完全排除過敏風(fēng)險。若皮膚試驗結(jié)果陰性或不確定，且臨床強烈懷疑與瑞馬唑侖相關(guān)，可考慮在具備充分搶救條件的環(huán)境下開展藥物激發(fā)試驗，該試驗被國際共識認(rèn)為是確診藥物過敏的“金標(biāo)準(zhǔn)”［23］。

術(shù)中或圍術(shù)期麻醉狀態(tài)可能掩蓋部分典型過敏表現(xiàn)，如意識改變、主訴缺失等，增加了識別的難度。因此，麻醉科醫(yī)師應(yīng)熟悉其潛在表現(xiàn)，具備快速識別和診斷的能力，以保障患者安全。

治療方案與預(yù)防

急救處理方案一旦懷疑患者發(fā)生瑞馬唑侖相關(guān)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即中止瑞馬唑侖的使用，并迅速啟動標(biāo)準(zhǔn)化的急救流程。首要任務(wù)是保障氣道通暢與充分氧合。若患者出現(xiàn)喉頭水腫、氣促、氧飽和度下降或發(fā)紺，應(yīng)立即給予高流量氧氣吸入，必要時進行輔助通氣，嚴(yán)重者應(yīng)盡早實施氣管插管，預(yù)防氣道完全阻塞。循環(huán)支持同樣關(guān)鍵。對于出現(xiàn)低血壓的患者，應(yīng)迅速靜脈輸注等滲晶體液進行容量復(fù)蘇，必要時可聯(lián)合使用膠體液。在液體復(fù)蘇效果不佳時，應(yīng)及時使用血管活性藥物以維持有效灌注壓。其中，腎上腺素是治療過敏反應(yīng)的一線藥物，其通過激動α及β腎上腺素能受體，可有效緩解支氣管痙攣、增強心肌收縮力、收縮血管及提升血壓［24］。推薦肌肉注射或靜脈緩慢推注，根據(jù)患者體重及病情調(diào)整劑量。若出現(xiàn)心臟停搏，應(yīng)立即進行高級生命支持措施，包括胸外按壓、腎上腺素靜脈推注及心電監(jiān)護［20］。

初步穩(wěn)定生命體征后，應(yīng)立即給予抗過敏藥物，包括H1受體拮抗劑（如苯海拉明）及H2受體拮抗劑（如雷尼替�。�，以緩解皮膚瘙癢、蕁麻疹及胃腸道癥狀［25-26］。糖皮質(zhì)激素（如地塞米松、甲潑尼龍）可用于抑制延遲性過敏反應(yīng)及減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，盡管其起效較慢，仍可作為輔助治療的重要組成部分［11，27-28］。

在急救過程中，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測患者生命體征（HR、BP、SpO2、RR）、尿量和意識狀態(tài)，動態(tài)評估病情變化并及時調(diào)整治療策略。為進一步明確診斷，建議在癥狀發(fā)作后2 h內(nèi)采集血樣檢測血清類胰蛋白酶和組胺水平，并在24 h后再次采樣作為基線比較。記錄用藥順序、劑量、發(fā)作時間與癥狀表現(xiàn)，并保存可疑藥品包裝，以備后續(xù)過敏源分析。對于高風(fēng)險患者或病情進展迅速者，推薦轉(zhuǎn)入監(jiān)護病房持續(xù)觀察。瑞馬唑侖相關(guān)過敏反應(yīng)的急救處理需遵循“早識別、快停藥、強支持、重復(fù)蘇”的原則，麻醉及圍術(shù)期團隊?wèi)?yīng)具備高度警覺性與熟練的應(yīng)急反應(yīng)能力，以最大程度保障患者安全。

長期管理與預(yù)防對于曾發(fā)生瑞馬唑侖相關(guān)過敏反應(yīng)的患者，規(guī)范的長期管理措施對于防止復(fù)發(fā)及確保今后醫(yī)療安全至關(guān)重要。首先，應(yīng)在患者電子病歷及紙質(zhì)病歷中明確標(biāo)注對瑞馬唑侖過敏，并在出院時向患者及家屬詳細(xì)告知過敏信息及潛在風(fēng)險，提醒其今后就診時主動告知醫(yī)務(wù)人員。若患者有苯二氮類藥物交叉過敏的可能性，應(yīng)一并記錄，避免其他同類藥物使用。

在術(shù)前評估階段，對于有藥物過敏史或高風(fēng)險人群（如既往使用咪達唑侖、右旋糖酐或其他鎮(zhèn)靜藥物出現(xiàn)過敏反應(yīng)的患者），應(yīng)進行充分的過敏風(fēng)險評估。必要時可考慮開展皮膚試驗或藥物激發(fā)試驗，以明確個體是否對瑞馬唑侖或其輔料（如右旋糖酐40）存在致敏風(fēng)險。皮膚試驗可能無法檢測非IgE介導(dǎo)的反應(yīng)，因此應(yīng)結(jié)合既往臨床表現(xiàn)和其他檢測指標(biāo)進行綜合判斷。

在臨床應(yīng)用中，對于初次使用瑞馬唑侖的患者，特別是基礎(chǔ)疾病較多或有過敏體質(zhì)者，建議減慢藥物注射速度并密切監(jiān)測用藥初期反應(yīng)［29］。一旦出現(xiàn)不適癥狀，應(yīng)立即中止用藥并啟動急救流程。同時，應(yīng)加強麻醉科及相關(guān)科室醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)，提升對瑞馬唑侖過敏反應(yīng)的識別、處理與報告能力，建立院內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告機制，及時收集和反饋相關(guān)信息，以完善本單位風(fēng)險防控體系［30］。

小 結(jié)

瑞馬唑侖雖具有良好的臨床鎮(zhèn)靜特性，但其潛在過敏風(fēng)險不容忽視。在流行病學(xué)研究方面，可開展多中心、大樣本前瞻性研究，明確其在不同人群、手術(shù)類型及劑量方案下的過敏反應(yīng)發(fā)生率與危險因素，以為個體化風(fēng)險評估提供科學(xué)依據(jù)。在機制研究方面，從分子與細(xì)胞水平解析瑞馬唑侖相關(guān)IgE及非IgE介導(dǎo)過敏反應(yīng)的核心通路，探討其與藥物結(jié)構(gòu)、載體成分（如右旋糖酐40）及患者免疫背景之間的相互作用，進一步明確交叉致敏現(xiàn)象的生化基礎(chǔ)。在診斷手段方面，應(yīng)探索更具敏感性與特異性的體外檢測方法，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等前沿技術(shù)，篩選潛在的生物標(biāo)志物，以提升早期診斷準(zhǔn)確率并降低對藥物激發(fā)試驗的依賴。在預(yù)防與干預(yù)策略方面，加強臨床警覺與圍術(shù)期監(jiān)測，嘗試構(gòu)建基于臨床特征與遺傳信息的預(yù)測模型，用于識別高風(fēng)險人群，同時開發(fā)具有更低致敏潛力的新型制劑載體或替代藥物。未來可以聚焦于機制闡明、風(fēng)險預(yù)測與精準(zhǔn)防控三大領(lǐng)域，以期實現(xiàn)更安全、個體化的鎮(zhèn)靜管理，推動麻醉藥物的合理使用與發(fā)展。

參考文獻略。

DOI:10.12089/jca.2026.03.016