長(zhǎng)期以來(lái)，NK細(xì)胞被看作是抗腫瘤的第一道防線，負(fù)責(zé)識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，2023年3月，Science Translational Medicine期刊發(fā)表題為Immature natural killer cells promote progression of triple-negative breast cancer的文章。

這項(xiàng)研究通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序和一系列功能實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤微環(huán)境中存在一群特殊的未成熟NK細(xì)胞。這群細(xì)胞不僅失去殺傷腫瘤能力，還會(huì)通過(guò)分泌Wnt配體（特別是Wnt16），激活腫瘤細(xì)胞干性（Stemness）和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、耐藥和轉(zhuǎn)移。

Fig1. t-SNE降維圖展示NK細(xì)胞的異質(zhì)性。通過(guò)對(duì)比高轉(zhuǎn)移性TNBC模型（C3-HET）和低轉(zhuǎn)移性模型（C3-WT）的腫瘤微環(huán)境，在C3-HET（高轉(zhuǎn)移模型）中，研究人員鎖定一群特殊的NK亞群（文中Cluster 0）。通過(guò)差異基因分析，他們敏銳地發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞高表達(dá) Socs3（成熟受阻的標(biāo)志），而低表達(dá)殺傷相關(guān)的基因。

Fig5. 功能驗(yàn)證。將C3-HET腫瘤中的NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，腫瘤細(xì)胞形成的腫瘤球（Tumorspheres，代表干性）數(shù)量顯著增加；而正常的NK細(xì)胞則沒(méi)有這個(gè)效果。

Fig6. 闡明機(jī)制。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和Wnt報(bào)告基因小鼠（Top-dGFP），直接證明NK細(xì)胞通過(guò)分泌Wnt16，激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的Wnt信號(hào)通路的。

Fig7. 臨床轉(zhuǎn)化。聯(lián)合使用NK細(xì)胞清除或Wnt分泌抑制劑（LGK-974），腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制，且伴隨更多的腫瘤細(xì)胞凋亡和更少的血管生成。

Fig8. 人群樣本驗(yàn)證。ER陰性患者的總體生存情況較差，同時(shí)NCAM1（編碼CD56蛋白）高表達(dá)（圖A、B）。NCAM1基因蛋白表達(dá)與總體生存差密切相關(guān)。TNBC患者CD56+ NK細(xì)胞更多（圖E、F）。TNBC的CD3- CD56+ 未成熟NK細(xì)胞百分比明顯增加（圖I），CD56+ NK細(xì)胞中SOCS3表達(dá)水平較高（圖L），人類數(shù)據(jù)與小鼠數(shù)據(jù)結(jié)果相吻合。