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Abstract

Christensenellaceae是一類具有高度遺傳性的腸道細(xì)菌，與人體健康密切相關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，該菌科在腸道疾病或代謝紊亂患者中豐度顯著下降，提示其可作為一種有效的生物標(biāo)志物。Christensenella minuta是從人類糞便樣本中分離出的Christensenellaceae首個(gè)成員。越來(lái)越多的研究表明，C. minuta可能對(duì)多種不健康狀態(tài)具有積極的生物治療作用。本綜述系統(tǒng)總結(jié)了Christensenellaceae在不同健康與疾病狀態(tài)下的特征，并探討其潛在的應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)也概述了最新關(guān)于C. minuta藥理研究的進(jìn)展?，F(xiàn)有重要文獻(xiàn)表明，C. minuta在調(diào)節(jié)代謝紊亂、維持腸道生態(tài)及抑制炎癥方面具有潛在健康益處。然而，其安全性及臨床應(yīng)用方面仍存在知識(shí)空白，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。C. minuta作為下一代具有發(fā)展?jié)摿Φ囊嫔?，在營(yíng)養(yǎng)保健及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都值得重點(diǎn)關(guān)注。

Introduction

人類腸道中含有數(shù)量龐大的微生物群落，主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成，占菌群總量的約90%。這些腸道菌群與人體免疫調(diào)節(jié)和代謝健康密切相關(guān)。Christensenellaceae屬于厚壁菌門，是一種在人和動(dòng)物體內(nèi)普遍存在、具有高遺傳性的細(xì)菌群。其代表菌種C. minuta最早從健康人糞便中分離得到。研究表明，該菌豐度與健康狀態(tài)密切相關(guān)，在肥胖、炎癥性腸病等患者中顯著下降，提示其可作為潛在的健康標(biāo)志物和益生菌。越來(lái)越多的研究支持C. minuta在調(diào)節(jié)代謝、改善腸道生態(tài)以及抑制炎癥方面具有積極作用，顯示出其作為新一代功能型益生菌的應(yīng)用潛力。

Christensenellaceae豐度受飲食與藥物干預(yù)的影響

飲食成分與腸道菌群的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，并在疾病的預(yù)防與管理中起重要作用。研究表明，VD、VB12和Omega-3脂肪酸的補(bǔ)充與Christensenellaceae豐度呈負(fù)相關(guān)；而在斷奶仔豬中，飼喂菊苣可顯著提高其糞便中Christensenellaceae水平。極低熱量飲食干預(yù)下，絕經(jīng)后肥胖女性的體質(zhì)量明顯下降，同時(shí)Christensenellaceae顯著增加，這一變化與次級(jí)膽汁酸代謝增強(qiáng)密切相關(guān)。富含抗性淀粉4型的飲食可改善人體免疫代謝，并在屬水平上顯著提高C. minuta豐度；攝入聚葡萄糖和乳酸菌同樣可增加Christensenellaceae數(shù)量。相反，西方飲食（高蛋白、高飽和脂肪、高糖）會(huì)降低腸道菌群多樣性，且正常體質(zhì)量人群中Christensenellaceae水平明顯高于超重者。此外，Christensenellaceae豐度的升高與短鏈脂肪酸（SCFAs）產(chǎn)量增加高度相關(guān)，這一點(diǎn)也在“昆蟲飼料雞”實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

除了飲食因素外，藥物也會(huì)影響Christensenellaceae豐度。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，地塞米松和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的使用可顯著降低腸道Christensenellaceae水平，抗抑郁藥亦能使反應(yīng)組患者的Christensenellaceae減少。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，在接受組胺-2受體阻斷劑或PPI治療的透析患者中，Christensenellaceae反而增加，被認(rèn)為是“菌群失衡指數(shù)”的一部分。精神類藥物如鋰劑、丙戊酸和阿立哌唑也能上調(diào)其豐度。綜上，Christensenellaceae的豐度可受到飲食和藥物干預(yù)的顯著影響，其變化與宿主健康狀態(tài)密切相關(guān)。

Christensenellaceae豐度對(duì)健康或疾病的影響

人類腸道菌群的組成變化與多種疾病密切相關(guān)。雖然目前這些關(guān)聯(lián)的具體機(jī)制和因果關(guān)系尚不完全清楚，但不同疾病階段的腸道菌群差異可能成為有價(jià)值的診斷或預(yù)后指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，在疾病早期階段，內(nèi)臟脂肪堆積、糖尿病前期、血脂異常、胰島素原升高及代謝綜合征的發(fā)生均與腸道中Christensenellaceae水平降低呈負(fù)相關(guān)，提示該菌群可能與代謝健康密切相關(guān)。

Christensenellaceae在腸道疾病中的影響

胃腸道中富含多種微生物，其生理狀態(tài)與菌群結(jié)構(gòu)變化密切相關(guān)。研究顯示，健康人腸道中Christensenellaceae豐度顯著高于炎癥性腸?。↖BD）患者。IBD是一種由免疫失衡引起的慢性胃腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）兩種類型。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CD患者腸道中Christensenellaceae顯著減少甚至消失，UC患者也呈下降趨勢(shì)。一項(xiàng)來(lái)自波蘭的小樣本研究同樣發(fā)現(xiàn)，IBD患者的Christensenellaceae水平低于健康人。有趣的是，接受多階段糞菌移植（FMT）治療的UC患者，其腸道Christensenellaceae水平恢復(fù)，并伴隨結(jié)腸炎癥狀緩解。雖然IBD的確切致病機(jī)制尚未明確，但免疫系統(tǒng)紊亂與腸道菌群失衡被認(rèn)為是關(guān)鍵因素。近年來(lái)，F(xiàn)MT和益生菌療法被視為恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡、治療IBD的潛在途徑。此外，研究首次在急性闌尾炎患者血液中分離出C. minuta，提示其在某些情況下可能具有輕微致病性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在腎上腺髓質(zhì)素缺乏小鼠中，腸道C. minuta豐度上升會(huì)加重化學(xué)誘導(dǎo)性結(jié)腸炎，而健康供體糞菌移植可改善結(jié)腸炎癥并伴隨C. minuta水平升高，提示該菌可能在腸道疾病調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

Christensenellaceae在代謝疾病中的影響

自2014年首次報(bào)道以來(lái)，Christensenellaceae成員與肥胖及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的關(guān)系已被廣泛研究。研究發(fā)現(xiàn)，Christensenellaceae豐度與Bacteroidaceae和Bifidobacteriaceae呈負(fù)相關(guān)，而與Oscillospira呈正相關(guān)，后者被認(rèn)為能減少飲食引起的體質(zhì)量增加。韓國(guó)與美國(guó)的隊(duì)列研究一致表明，Christensenellaceae豐度與成人肥胖呈負(fù)相關(guān)。孕前及妊娠期超重或肥胖女性的腸道菌群中Christensenellaceae豐度較低，這一特征可延續(xù)至新生兒（出生4～10 d），暗示其在代際肥胖傳遞中可能起作用。兒童研究也表明，正常體質(zhì)量?jī)和腃hristensenellaceae豐度更高，且與血清苯丙氨酸水平呈負(fù)相關(guān)，而苯丙氨酸升高與肥胖相關(guān)。此外，在體質(zhì)量控制干預(yù)研究中，C. minuta與Turicibacter豐度均與體脂含量負(fù)相關(guān)。盡管大多數(shù)疾病狀態(tài)下Christensenellaceae呈下降趨勢(shì)，但部分研究指出，I型糖尿病患者的Christensenellaceae豐度反而升高，提示其在不同代謝環(huán)境下可能具有雙向調(diào)節(jié)作用。

Christensenellaceae在其他疾病中的作用

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病，研究發(fā)現(xiàn)RA患者的腸道中C. minuta豐度明顯下降。帕金森病患者中，情緒障礙較為常見(jiàn)。與沒(méi)有抑郁或輕度抑郁的患者相比，中度抑郁的帕金森患者腸道中C. minuta含量更高?？傮w來(lái)看，帕金森患者的腸道菌群以C. minuta豐度升高為特征。

此外，C. minuta可能還會(huì)影響下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)、神經(jīng)發(fā)育以及皮膚炎癥的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，C. minuta在不同疾病狀態(tài)下可能扮演重要角色，但其具體作用機(jī)制仍需深入研究?？傮w來(lái)看，飲食、藥物和疾病都會(huì)影響腸道菌群組成，Christensenellaceae雖有潛在健康益處，但其是否絕對(duì)有益仍無(wú)法下結(jié)論。

C. minuta在生物療法中的潛在機(jī)制

越來(lái)越多研究顯示，C. minuta的缺失與健康問(wèn)題密切相關(guān)，因此單菌株C. minuta干預(yù)可能是一種有效手段。

調(diào)節(jié)腸道生態(tài)系統(tǒng)

腸道菌群之間的互動(dòng)是維持代謝健康的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，Christensenellaceae與低風(fēng)險(xiǎn)的代謝綜合征和肥胖密切相關(guān)，并與多種益生菌呈正相關(guān)。人體中低體質(zhì)量者的腸道中C. minuta通常更豐富。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給接受肥胖腸道菌群的小鼠補(bǔ)充活性C. minuta（每天1x108活菌，持續(xù)21 d）可以顯著改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，例如增加Oscillospira和Rikenellaceae，同時(shí)減緩體質(zhì)量增加和脂肪堆積。Oscillospira與低脂、瘦體型和健康密切相關(guān)，并能產(chǎn)生丁酸等短鏈脂肪酸（SCFAs），有潛力成為下一代益生菌。Rikenellaceae也可通過(guò)產(chǎn)生SCFAs調(diào)節(jié)脂肪代謝。

在飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠模型中，補(bǔ)充C. minuta DSM 33407（3周，2 × 10? CFU/d）能夠調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，提高Prevotellaceae、Lactobacillaceae、Erysipelotrichaceae和Bifidobacteriaceae豐度，并增加SCFAs產(chǎn)量，同時(shí)降低支鏈脂肪酸。單菌株體外發(fā)酵實(shí)驗(yàn)顯示，C. minuta主要產(chǎn)生乙酸和丁酸（比例約5:1）。當(dāng)與甲烷菌共培養(yǎng)時(shí)，菌群會(huì)聚集，氫氣轉(zhuǎn)移更高效，同時(shí)促進(jìn)乙酸生成。這種雙向互動(dòng)對(duì)宿主生理功能影響顯著。圖1展示了C. minuta與腸道最豐富的甲烷菌之間的互動(dòng)及其對(duì)宿主健康的影響。

代謝調(diào)節(jié)

補(bǔ)充C. minuta DSM33407（2 × 10? CFU/d，持續(xù)8周）可以限制飲食誘導(dǎo)肥胖，改善血糖和瘦素水平，同時(shí)改善肝臟脂質(zhì)代謝，通過(guò)抑制脂肪生成和修復(fù)腸道屏障減少肝臟脂肪堆積和炎癥。此外，C. minuta還能提升腸道屏障蛋白（Claudin-1、Occludin、Zonula occludens-1）表達(dá)，保護(hù)腸道健康。這些變化表明C. minuta在改善腸道屏障和代謝健康方面具有潛在作用（圖1）。C. minuta還具有膽汁酸水解酶活性，能選擇性分解甘氨酸結(jié)合型膽汁酸，從而影響系統(tǒng)性代謝和脂肪積累，并可能降低膽固醇。C. minuta DSM 22067T已被發(fā)現(xiàn)與多種膽固醇代謝相關(guān)基因存在關(guān)聯(lián)。圖2展示了C. minuta參與膽固醇代謝的關(guān)鍵通路。

圖1C. minuta對(duì)腸道生態(tài)系統(tǒng)的影響

圖2C. minuta調(diào)節(jié)代謝的潛在分子機(jī)制

抗炎作用

在健康人群中，Christensenellaceae豐度較高。C. minuta具有顯著的抗炎能力，可保護(hù)腸道上皮完整性，可能通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。14 d的菌株干預(yù)可改善小鼠和大鼠模型的結(jié)腸炎，顯示其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性。C. minuta產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（如丁酸和乙酸）能夠調(diào)節(jié)宿主炎癥反應(yīng)，并通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體激活GLP-1，促進(jìn)胰島素分泌，抑制食欲，還能通過(guò)AMPK通路增強(qiáng)棕色脂肪組織產(chǎn)熱，從而增加能量消耗。SCFAs還可激活PPARγ，抑制NF-κB信號(hào)，實(shí)現(xiàn)腸道抗炎。C. minuta在胃腸道不同部位均有定植，可能對(duì)克羅恩病有益。圖3展示了篩選出的最具臨床潛力的C. minuta DSM 33715用于克羅恩病治療的流程。

圖3C. minuta的抗炎機(jī)制及SCFAs通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體（GPR）影響宿主健康的機(jī)制

單菌株生物療法

活微生物作為活性物質(zhì)，具有治療、預(yù)防甚至治愈疾病的潛力。單菌株C. minuta的生物療法開(kāi)發(fā)已引起FDA關(guān)注。在大規(guī)模生產(chǎn)中需嚴(yán)格控制厭氧環(huán)境，并對(duì)產(chǎn)品效力進(jìn)行精準(zhǔn)檢測(cè)。臨床試驗(yàn)中，健康受試者體內(nèi)已有一定豐度的C. minuta，可能會(huì)比患者更易出現(xiàn)超量，因此全程監(jiān)測(cè)受試者菌群是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的一種方式。雖然大多數(shù)研究強(qiáng)調(diào)C. minuta的安全性和益處，但也有證據(jù)顯示其脂多糖可輕度激活免疫反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥信號(hào)，但程度低于大腸桿菌脂多糖。

Conclusions and Future Perspectives

腸道菌群是人體健康的重要組成部分，Christensenellaceae作為高遺傳性的菌群，與宿主健康密切相關(guān)。C. minuta作為Christensenellaceae的典型菌屬，顯示出在改善代謝障礙、調(diào)節(jié)腸道生態(tài)和抗炎方面的潛在價(jià)值，有望成為下一代益生菌和生物療法候選菌株。未來(lái)仍需系統(tǒng)研究其分子機(jī)制、安全性及臨床應(yīng)用，為臨床推廣和市場(chǎng)化奠定基礎(chǔ)。

A comprehensive review on the potential therapeutic benefits of prospective probiotic Christensenella minuta

Yueyao Fana,1, Yuhang Xiaoa,1, Shiqing Zhangb, Weibin Baia,*, Jiali Chena,c,*

a Department of Food Science and Engineering, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China

b State Key Laboratory of Bioactive Molecules and Druggability Assessment, JNU-HKUST Joint Laboratory for Neuroscience and Innovative Drug Research, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China

c Centre for Cancer and Inflammation Research, School of Chinese Medicine, Hong Kong Baptist University, Hong Kong 999077, China

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

Bacterial family Christensenellaceae performed high heritability and associated with human health status. Numerous studies observed that the abundance of Christensenellaceae could be significantly reduced in patients with intestinal diseases or metabolic disorders, inferred that it may be treated as an effective biomarker. Christensenella minuta was the first member of Christensenellaceae family isolated from human fecal samples. Accumulating evidences suggested that C. minuta may demonstrate a positive bio-therapeutic effects toward unhealthy status. Hence, this review aimed to systematically summarize the characterization of Christensenellaceae under specific health or diseases, and discover its promising application. Besides, the latest studies on the pharmacological research of C. minuta also summarized. Current important literatures grasped the potential health benefits of C. minuta in managing metabolic disorders, gut ecosystem, and inflammation. Whereas, several critical knowledge gaps about the safe and clinical application remain should be addressed in future verification. C. minuta is worthy to be elevated as the next prospective probiotic star in nutraceutical or medical field and should not be overlooked.

Reference:

FAN Y Y, XIAO Y H, ZHANG S Q, et al. A comprehensive review on the potential therapeutic benefits of prospective probiotic Christensenella minuta[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(6): 9250129. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250129.

翻譯：王小云（實(shí)習(xí)）

編輯：梁安琪；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片：攝圖網(wǎng)

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