盡管蒽環(huán)類(lèi)(阿霉素)化療藥物是臨床抗癌的“主力軍”，但其所誘發(fā)的劑量依賴(lài)性心肌毒性(DiCM)常導(dǎo)致心臟毒性甚至心力衰竭，成為腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的棘手難題。目前，臨床缺乏有效阻斷DiCM進(jìn)展的藥物，其核心瓶頸在于對(duì)心肌損傷后炎癥消退及受損細(xì)胞清除機(jī)制的認(rèn)知不足。

既往研究多聚焦于阿霉素所誘發(fā)的心肌細(xì)胞死亡模式(如凋亡、焦亡)，然而，死亡心肌細(xì)胞若不能被及時(shí)“清理”(即胞葬作用, Efferocytosis)，將繼發(fā)壞死并引發(fā)劇烈的炎癥風(fēng)暴，進(jìn)一步加劇心臟重構(gòu)。心臟駐留巨噬細(xì)胞作為心肌組織內(nèi)的“清道夫”，其在DiCM中的作用，目前亟待深入研究。

2026年4月10日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士、張英梅教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊Nature Communications發(fā)表了題為“MARCH2 prevents doxorubicin-induced cardiomyopathy by stabilizing NR1H2 and promoting clearance of apoptotic cardiomyocytes”的最新研究成果。該研究首次揭示了E3泛素連接酶MARCH2通過(guò)NR1H2-MERTK信號(hào)軸促進(jìn)心臟原位巨噬細(xì)胞胞葬作用、改善阿霉素導(dǎo)致的心臟損傷。該研究不僅解析了心臟巨噬細(xì)胞高效清除凋亡心肌細(xì)胞的分子密碼，也為防治心力衰竭提供了全新的藥物靶點(diǎn)和治療策略。

為了探尋DiCM發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的擴(kuò)張型心肌病小鼠心臟進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)DiCM心臟中“胞葬”通路顯著富集。在胞葬作用相關(guān)的差異基因分析中，E3泛素連接酶MARCH2引起了研究者的關(guān)注。作者對(duì)此結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，擴(kuò)張型心肌病(DCM)患者和DiCM小鼠的心臟巨噬細(xì)胞中MARCH2表達(dá)均顯著降低，且其表達(dá)水平與胞葬相關(guān)巨噬細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。

接著，為了明確MARCH2對(duì)DiCM的影響，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了MARCH2全身敲除(MARCH2-/-)小鼠，發(fā)現(xiàn)MARCH2基因敲除顯著加重了DiCM相關(guān)的心肌細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、纖維化和心臟功能障礙。為了區(qū)分骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞和心臟原位巨噬細(xì)胞中MARCH2的特異性作用，研究者進(jìn)行了骨髓移植試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)心臟原位巨噬細(xì)胞而非骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞中MARCH2發(fā)揮了重要作用。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了MARCH2心臟原位巨噬細(xì)胞特異性敲除小鼠(MARCH2f/f; CX3CR1Cre)，發(fā)現(xiàn)心臟原位巨噬細(xì)胞特異性MARCH2敲除小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的心臟炎癥反應(yīng)、間質(zhì)纖維化和心臟功能障礙，上述結(jié)果表明MARCH2在DiCM中發(fā)揮重要作用。

蛋白質(zhì)組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，在DiCM模型MARCH2-/-小鼠心臟組織中胞葬作用相關(guān)通路顯著富集。通過(guò)對(duì)MARCH2-/-; Rosa-LSL-tdTomato; Myh6-Cre譜系示蹤小鼠進(jìn)行流式分析和3D免疫熒光檢測(cè)，證實(shí)MARCH2促進(jìn)了心臟原位巨噬細(xì)胞胞葬作用。通過(guò)酵母雙雜交技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了核受體NR1H2作為MARCH2的直接互作底物，并發(fā)現(xiàn)MARCH2通過(guò)對(duì)NR1H2進(jìn)行K27連接的泛素化修飾，增加其蛋白穩(wěn)定性。而NR1H2能直接結(jié)合到關(guān)鍵胞葬受體MERTK的啟動(dòng)子區(qū)域，顯著上調(diào)MERTK的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，促進(jìn)了心臟原位巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡心肌細(xì)胞的清除。

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了NR1H2心臟原位巨噬細(xì)胞特異性敲除小鼠(NR1H2f/f; CX3CR1Cre)，發(fā)現(xiàn)心臟原位巨噬細(xì)胞特異性NR1H2敲除抑制了巨噬細(xì)胞胞葬作用、加重了阿霉素心肌損傷。而使用NR1H2特異性激動(dòng)劑RGX-104(一種具有抗腫瘤潛力的藥物)進(jìn)行飲食干預(yù)，能夠顯著改善DiCM小鼠的心臟功能，減輕纖維化并降低炎癥水平。RGX-104不僅能夠保護(hù)心臟免受化療損傷，且作為NR1H2激動(dòng)劑，其本身可能具有協(xié)同阿霉素殺傷腫瘤細(xì)胞的潛力，為實(shí)現(xiàn)“抗癌護(hù)心”的雙重獲益提供了全新的藥物靶點(diǎn)。

綜上，本研究首次確立了心臟原位巨噬細(xì)胞中MARCH2-NR1H2軸作為阿霉素心肌損失的關(guān)鍵保護(hù)機(jī)制。該研究不僅填補(bǔ)了K27泛素化修飾在阿霉素心肌損失領(lǐng)域研究的空白，更從“胞葬作用”這一全新視角，為破解化療藥物心臟毒性難題提供了潛在的干預(yù)方案。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院張英梅教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院劉碩霖博士為本文共同通訊作者。劉碩霖博士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李藝然博士、朱婷芳博士、和張來(lái)海博士為共同第一作者。該工作得到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士、任駿教授、浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室胡榮貴教授的大力支持，并受到國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、“四大慢病重大專(zhuān)項(xiàng)”等項(xiàng)目的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71580-z