胰腺癌治療領(lǐng)域的重要突破，新藥Daraxonrasib（RMC-6236）公布了關(guān)鍵的臨床試驗結(jié)果，展現(xiàn)出前所未有的總生存期獲益。

1.Daraxonrasib是Revolution Medicines研發(fā)的口服靶向藥，它更為胰腺癌患者熟悉的名字是6236，這是它在臨床試驗中的代號。

胰腺癌的診療是個世界性難題。胰腺癌有幾個不同類型，常說的胰腺癌一般指的是胰腺導管癌（PDAC），70%~80%的胰腺癌患者在確診時就是局部晚期或轉(zhuǎn)移性（不可切除），胰腺癌的五年生存率是所有癌癥中最低的，也就10%～13%。

治療效果不佳，一方面是胰腺癌的分子和細胞特征更具有侵襲性，一方面是對傳統(tǒng)化療方案不敏感，但最主要的一方面在于，很少有胰腺癌患者能在早期被確診出來。

大約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS突變，這也是胰腺癌最主要的驅(qū)動基因，最常見的有KRAS G12D、G12V和G12R等，有KRAS突變的患者預后更差，因為化療反應率低，腫瘤更具侵襲性。

2. 實際上在過去幾十年，針對KRAS突變的靶向治療有很多，但是在臨床試驗幾乎都折戟沉沙了，除了前幾年上市的針對G12C突變的Sotorasib（索托拉西布），但是有這個突變的患者比例并不高，G12C突變只占胰腺癌的1%~2%。

而Daraxonrasib是首款 RAS（ON）多選擇性抑制劑，它直接結(jié)合活性狀態(tài)（GTP-bound）的 RAS，通過三復合物機制（tri-complex）同時抑制多種突變型和野生型 RAS（G12X、G13X、Q61X）等。

這個藥在前幾年就在美國開展過臨床試驗，想?yún)⑴c臨床試驗的患者也非常多，原因也很簡單，很多患者有突變，而傳統(tǒng)藥物治療效果不佳。我記得在2023年的時候，當時還叫6236的Daraxonrasib在幾個臨床試驗中心的排隊需要3個月左右時間，因為臨床試驗的招募名額有限。

3. 昨天公布的臨床試驗結(jié)果也是很多胰腺癌醫(yī)生和患者關(guān)注的，這是Daraxonrasib其中一項3期隨機對照臨床試驗，在全球60個醫(yī)療機構(gòu)開展，招募的都是轉(zhuǎn)移性的胰腺癌患者，接受過一線的化療（基于5-FU或吉西他濱）。

Revolution Medicines昨天公布了這個3期臨床的關(guān)鍵結(jié)果，Daraxonrasib在無進展生存期和總生存期方面都顯示出具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的顯著改善。在所有志愿者中，Daraxonrasib組的中位OS為13.2個月，而化療組為6.7個月，HR 0.40，p<0.0001，并且Daraxonrasib總體耐受性良好，安全性可控。

這也是一個針對轉(zhuǎn)移性胰腺癌的新藥，第一次展示出遠遠超出傳統(tǒng)化療的效果，所以新聞稿中用了「Unprecedented（前所未有）」這個詞。目前還有很多針對KRAS的新藥正在做研發(fā)，這個3期臨床也不是Daraxonrasib的終點，將來我猜測會有聯(lián)合化療或者免疫治療的臨床試驗開展。

但是基于這個3期結(jié)果，Daraxonrasib的獲批應該只是時間的問題，將來也有望用于其他攜帶KRAS突變的患者，比如肺癌和結(jié)直腸癌。

不過，胰腺癌賽道內(nèi)已出現(xiàn)潛在競品：今年1月，Immuneering公布其MEK抑制劑atebimetinib一線胰腺癌更新數(shù)據(jù)，12個月總生存率達64%；該公司認為，atebimetinib在安全性與耐受性上或優(yōu)于daraxonrasib，未來將形成直接競爭。

胰腺導管腺癌惡性程度極高、預后極差，長期存在巨大未滿足臨床需求。Daraxonrasib 3期研究的成功，首次在晚期胰腺癌中證實泛RAS靶向治療的明確生存優(yōu)勢，為這一“癌中之王”帶來全新治療希望。其后續(xù)全球?qū)徟c臨床落地進展，將成為全球腫瘤領(lǐng)域關(guān)注焦點。

內(nèi)容來源：@莊時利和 、一度醫(yī)藥

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