肝臟具有強大的再生能力，在部分肝切除或急性損傷后可迅速恢復體積和功能。然而，在代謝相關脂肪性肝?。?MASH ）、肝纖維化及終末期肝病等背景下，肝臟再生能力常明顯受損，嚴重影響患者預 后【1, 2】。 隨著慢性肝病負擔持續(xù)增加以及供肝短缺問題日益突出，如何增強內(nèi)源性肝再生能力，已成為肝病研究和臨床轉(zhuǎn)化的重要方向。

已有研究表明，肝臟再生并非僅依賴肝細胞自身增殖，而是肝細胞與非實質(zhì)細胞，尤其是巨噬細胞之間動態(tài)互作的結果。再生過程中， CCR2? 單核細胞被募集至肝臟，并進一步分化為促修復型巨噬細胞，參與組織重塑、炎癥調(diào)控和血管修復【2】。然而， 肝細胞如何通過代謝信號調(diào)控這一免疫募集過程，其具體機制仍不清楚。

近期，中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院 尹大龍 / 劉連新 團隊在 Journal of Hepatology 發(fā)表題為 IFRD1 orchestrates hepatocyte metabolism and macrophage interactions to facilitate liver regeneration 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，IFRD1是肝臟再生過程中的關鍵代謝—免疫調(diào)控因子：肝細胞來源的IFRD1通過穩(wěn)定線粒體蛋白SLC25A5維持ATP生成，進而通過ATP依賴的染色質(zhì)重塑促進趨化因子表達，驅(qū)動CCR2?單核細胞募集及GPNMB?修復性巨噬細胞擴增，最終重塑有利于再生的免疫微環(huán)境，促進肝臟修復與再生。

研究顯示， IFRD1 在肝切除后及急性肝損傷修復早期于肝細胞中迅速上調(diào)，而在急性肝衰竭、 MASH 、肝纖維化及終末期肝病患者肝組織中則顯著下調(diào)，提示其與肝臟再生能力密切相關。為進一步明確其功能，研究人員構建了全身性和肝細胞特異性 Ifrd1 敲除 小鼠。結果發(fā)現(xiàn)，無論在部分肝切除 （ PHx ） 、對乙酰氨基酚（ APAP ）過量、四氯化碳損傷，還是肝缺血再灌注損傷模型中， IFRD1 缺失均會導致肝損傷加重、肝細胞增殖減弱和再生修復受阻。相反，肝細胞中過表達 IFRD1 則可明顯減輕肝損傷并促進肝臟再生，表明 IFRD1 在肝修復過程中具有關鍵保護作用。

進一步研究發(fā)現(xiàn)， IFRD1 并不直接調(diào)控正常肝細胞增殖，而是通過重塑肝臟免疫微環(huán)境促進再生。單核轉(zhuǎn)錄組測序顯示，再生過程中 CCR2? 單核細胞及 GPNMB? 修復性巨噬細胞顯著增加，而在 Ifrd1 缺失小鼠中這一過程明顯受阻。機制上， IFRD1 通過穩(wěn)定線粒體蛋白 SLC25A5 ，維持肝細胞脂肪酸 β 氧化和 ATP 生成；升高的 ATP 進一步促進趨化因子相關基因染色質(zhì)開放，增強 CC/CXC 趨化因子表達，從而驅(qū)動 CCR2? 單核細胞募集及 GPNMB? 修復性巨噬細胞擴增，最終促進肝臟再生。

最后，研究者在合并脂肪肝和肝纖維化的小鼠部分肝切除模型中進一步驗證了 IFRD1 的治療潛力。結果顯示，在再生能力受損的脂肪肝和纖維化肝臟中，肝細胞中過表達 IFRD1 可明顯減輕肝損傷、改善脂質(zhì)代謝并恢復肝細胞增殖能力，提示 IFRD1 有望成為慢性肝病再生障礙的重要干預靶點。

總的來說，該研究揭示了肝細胞代謝調(diào)控免疫微環(huán)境促進再生的新機制，也提示靶向 IFRD1 可能成為治療脂肪肝、肝纖維化及肝衰竭等再生障礙性肝病的新策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2026.03.012

制版人：十一

參考文獻

[1] Ma X, Huang T, Chen X, et al. Molecular mechanisms in liver repair and regeneration: from physiology to therapeutics [J].Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1): 63.

[2] Campana L, Esser H, Huch M, et al. Liver regeneration and inflammation: from fundamental science to clinical applications [J].Nat Rev Mol Cell Biol,2021, 22(9): 608-24.

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