題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

慢性炎癥是衰老的主要標(biāo)志之一，被稱(chēng)為炎癥衰老（inflammaging），是多種年齡相關(guān)疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素。

熱量限制（CR），是指在不剝奪生物體必需營(yíng)養(yǎng)素的情況，保證不發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，限制每日攝入的總熱量。目前，熱量限制是已知最有效的延長(zhǎng)壽命非藥物干預(yù)手段，已在多種物種模型中證實(shí)。然而，熱量限制在人類(lèi)中延長(zhǎng)壽命的分子機(jī)制仍不完全清楚。

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫的重要組成部分，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)炎癥、維持組織穩(wěn)態(tài)等，其通過(guò)經(jīng)典、凝集素、代替途徑三條通路激活，最終匯聚于補(bǔ)體3（C3），C3被C3轉(zhuǎn)化酶切割，產(chǎn)生補(bǔ)體蛋白C3a（促炎）和C3b，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。多項(xiàng)研究顯示，C3和C3a水平隨衰老顯著升高，且C3水平與長(zhǎng)壽呈負(fù)相關(guān)。

以往研究顯示，肝臟是C3的主要合成部位，脂肪組織（包括脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）也能局部產(chǎn)生C3，巨噬細(xì)胞激活是炎癥衰老的重要驅(qū)動(dòng)因素，但尚不清楚巨噬細(xì)胞來(lái)源的C3在衰老中的作用機(jī)制。

2026年4月13日，美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在"Nature Aging"期刊上發(fā)表了一篇題為" Exoproteome of calorie-restricted humans identifies complement deactivation as an immunometabolic checkpoint reducing inflammaging "的研究論文。

研究顯示，飯吃八分飽，可抑制補(bǔ)體系統(tǒng)中補(bǔ)體蛋白C3a，從源頭上降低衰老相關(guān)慢性炎癥，從而延緩衰老。動(dòng)物模型證實(shí)，注射C3a中和抗體，僅需3天即可顯著降低炎癥水平，直接模擬熱量限制的抗炎延壽效果。

研究指出，未來(lái)，或可通過(guò)抑制C3a，來(lái)模擬熱量限制，實(shí)現(xiàn)無(wú)需節(jié)食的「熱量限制模擬、延長(zhǎng)壽命」干預(yù)策略，研究解鎖了熱量限制延壽的核心密碼。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先從人類(lèi)出發(fā)，分析了美國(guó)CALERIE-II臨床試驗(yàn)中42名健康中年人數(shù)據(jù)，他們進(jìn)行了為期兩年的14%熱量限制干預(yù)。

血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，熱量限制顯著降低了補(bǔ)體蛋白C3a的水平，并顯著延緩了脂肪組織的蛋白質(zhì)組學(xué)衰老，而對(duì)其他器官（如心臟、腎、肌肉等）影響不明顯，提示脂肪組織可能是熱量限制發(fā)揮抗衰老作用的關(guān)鍵器官。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，人類(lèi)和小鼠體內(nèi)C3a均顯著升高，但其主要來(lái)源并非肝臟，而是內(nèi)臟脂肪組織。

單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，C3a主要來(lái)源于內(nèi)臟脂肪組織中的一種特定巨噬細(xì)胞亞群：年齡相關(guān)巨噬細(xì)胞（AAM），這種細(xì)胞在老年小鼠的內(nèi)臟脂肪中大量擴(kuò)增，且不表達(dá)經(jīng)典衰老標(biāo)志物，通過(guò)C3a與其受體C3AR1的自分泌信號(hào)，激活ERK-STAT3炎癥通路，持續(xù)釋放促炎因子。

重要的是，在老年小鼠（相當(dāng)于人類(lèi)60歲）中進(jìn)一步證實(shí)，直接向內(nèi)臟脂肪注射C3a中和抗體，僅需3天即可顯著降低炎癥水平，并改善了免疫細(xì)胞功能，模擬了熱量限制的抗炎延壽效果。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，兩種已知可延長(zhǎng)小鼠壽命分子，如FGF21過(guò)表達(dá)和PLA2G7的缺失，均能降低C3a水平，提示C3a是多種延壽干預(yù)的共同靶點(diǎn)。

抑制C3a可抑制炎癥衰老（圖源：論文截圖）

研究指出，目前，已有FDA批準(zhǔn)的C3抑制劑（如pegcetacoplan）用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性等疾病，未來(lái)有望被「老藥新用」用于延緩衰老，通過(guò)抑制C3a，來(lái)開(kāi)發(fā)無(wú)需節(jié)食的模擬熱量限制、延長(zhǎng)壽命的干預(yù)策略。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了熱量限制延壽的核心密碼，證明了抑制C3a可用于減緩炎癥衰老，為開(kāi)發(fā)「模擬熱量限制延壽」的抗衰老藥物提供了重要靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s43587-026-01107-0

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