帕金森病（ PD ）作為第二大神經(jīng)退行性疾病，其黑質(zhì)多巴胺 能 （ DA ）神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失是核心病理特征。盡管已知遺傳因素與環(huán)境因素共同參與發(fā)病，但驅(qū)動(dòng)疾病緩慢進(jìn)展的關(guān)鍵上游機(jī)制仍不明確。近年來(lái)，表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)調(diào)控在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域嶄露頭角，其中 N6- 甲基腺苷（ m 6 A ）作為最豐富的 mRNA 修飾，其在 PD 中的作用尚處于起步階段。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)肖姍 、 廣東藥科大學(xué)沈娟、南方醫(yī)科大學(xué) 夏來(lái)新 研究團(tuán)隊(duì) 在The Journal of Clinical Investigation（ JCI ）上在線發(fā)表了題為m6A deficiency induces dopaminergic neurodegeneration and progressive parkinsonism through a pathogenic loop with mitochondria的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了帕金森病患者中METTL3 p.K480R雜合突變，首次構(gòu)建了PD進(jìn)行性的m6A缺陷小鼠模型，并揭示了m6A修飾缺失與線粒體功能障礙之間形成的致病性反饋環(huán)路，為PD的發(fā)病機(jī)制提供了全新的表觀遺傳視角，并提出了基于RNA甲基化修復(fù)的干預(yù)策略。

研究人員首先 在小鼠 MPTP PD 模型中檢測(cè)了不同腦區(qū)的 m 6 A 水平，發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)區(qū) m 6 A 水平顯著降低。 通過(guò)對(duì) PD 患者 黑質(zhì)區(qū) snRNA-seq 數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)黑質(zhì) DA 神經(jīng)元中 m 6 A 甲基轉(zhuǎn)移酶 METTL3 表達(dá)下調(diào)，去甲基酶 ALKBH5 表達(dá)上調(diào) ，提示 PD 中可能呈現(xiàn)低甲基化特征 。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)篩選并鑒定了一例 PD 患者中特有的 METTL3 p.K480R 雜合突變。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該突變雖不影響蛋白定位，但顯著削弱了 METTL3 與 METTL14 的相互作用，導(dǎo)致 m 6 A 水平 下降。

為了模擬這一病理過(guò)程，研究人員構(gòu)建了 Mettl3 K480R/+ 敲入小鼠。這種模型表現(xiàn)出年齡依賴(lài)性的 METTL3 減少、 m 6 A 低甲基化，進(jìn)而引發(fā) DA 神經(jīng)元丟失、磷酸化 α- 突觸核蛋白積累以及左旋多巴 響應(yīng) 的運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)障礙，成功復(fù)刻了 PD 的漸進(jìn)性病程。 DAT-Cre 介導(dǎo)的 DA 神經(jīng)元特異性 Mettl3 條件性敲除小鼠 也復(fù)刻了 PD 的表型。

在機(jī)制探索層面，本研究揭示了 m 6 A 調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)的全新通路。 m 6 A 缺陷導(dǎo)致線粒體轉(zhuǎn)錄因子 A （ Tfam ） mRNA 的 3'UTR 區(qū)域 m 6 A 修飾缺失，通過(guò)依賴(lài)于 YTHDF1 的機(jī)制降低了 TFAM 的翻譯效率，進(jìn)而引起 mtDNA 減少 、 mtROS 水平升高及呼吸鏈功能受損。更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)雙向放大的致病環(huán)路： m 6 A 缺乏損害線粒體功能，而線粒體功能障礙（ MPTP 或 Rotenone 誘導(dǎo)的復(fù)合物 I 抑制）產(chǎn)生的過(guò)量 ROS 又反過(guò)來(lái)加速 METTL3 蛋白的降解，進(jìn)一步加劇 m 6 A 修飾的缺失。這種惡性循環(huán)可能是推動(dòng) PD 慢性進(jìn)展的關(guān)鍵動(dòng)力。

基于上述機(jī)制，研究人員嘗試打破這一環(huán)路。他們發(fā)現(xiàn)臨床藥物 S- 腺苷甲硫氨酸（ SAMe ）作為甲基供體，能夠有效恢復(fù)模型小鼠腦內(nèi)的 m 6 A 水平，修復(fù) TFAM 表達(dá)與線粒體功能，并最終顯著改善了小鼠的 PD 癥狀。此外，該研究還證實(shí)了在 MPTP 誘導(dǎo)的 PD 模型中， SAMe 同樣具有神經(jīng)保護(hù)作用。

綜上所述，該項(xiàng)工作確立了 m 6 A 修飾失調(diào)是 PD 發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)，創(chuàng)新性提出了 “m 6 A- 線粒體 ” 致病反饋環(huán)路的概念，并建立了具有疾病進(jìn)展特征的小鼠模型。這不僅加深了學(xué)界對(duì) PD 表觀遺傳基礎(chǔ)的理解，也為開(kāi)發(fā)針對(duì) RNA 甲基化失衡的 PD 治療新策略提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)和潛在的分子靶點(diǎn)。

南方醫(yī)科大學(xué)肖姍教授， 廣東藥科大學(xué)沈娟教授及 南方醫(yī)科大學(xué)夏來(lái)新教授為共同通訊作者。 劉 筍 、任 啟 煥、莫桂玲為論文共同第一作者 。

全文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/197183

制版人：十一

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