塔拉妥單抗開啟定向免疫治療元年

——破局小肺，長效久安

2026年4月10日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)公示，百濟(jì)神州與安進(jìn)公司（Amgen）共同負(fù)責(zé)在中國大陸開發(fā)和商業(yè)化的注射用塔拉妥單抗（tarlatamab）（商品名：安泰適）正式獲得批準(zhǔn)。該藥物將用于治療既往接受過至少二線治療（包括含鉑化療）失敗的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。值此里程碑時刻，本平臺特邀上海市胸科醫(yī)院陸舜教授與華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院褚倩教授，深度解析這款“全球首個且目前唯一”獲批用于實(shí)體瘤的雙特異性T細(xì)胞銜接器（TCE），如何從困境中破局、在循證中立足、于格局中重塑，以“長效久安”之勢為SCLC后線治療帶來歷史性跨越。

專家簡介

陸舜 教授

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院終身教授，上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任

• 博士生導(dǎo)師，二級教授，國家衛(wèi)生健康突出貢獻(xiàn)中青年專家，上海市領(lǐng)軍人才，上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，享受國務(wù)院特殊津貼，第四屆國之名醫(yī)（卓越建樹）

• 2024科睿唯安“全球高被引科學(xué)家名單”

• 2024年美國斯坦福大學(xué)和愛思唯爾數(shù)據(jù)庫全球前2%頂尖科學(xué)家

• 中國抗癌協(xié)會非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會名譽(yù)主委

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）常務(wù)理事，希斯科基金會副理事長

• 中國抗癌協(xié)會免疫治療專業(yè)委員會主任委員

• DIA中國區(qū)顧問委員會前任主席

• 美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）亞洲事務(wù)委員

• 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)會常委，肺癌專家委員會主任委員

• 日本臨床腫瘤協(xié)會（JSMO）國際事務(wù)委員

• 國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer 副主編。

• 第一負(fù)責(zé)人主持科技部國家慢病重點(diǎn)專項(xiàng)，國際合作課題；國家新藥創(chuàng)新重大專項(xiàng)，863重大課題子課題2項(xiàng)；國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目和面上項(xiàng)目

• 第一負(fù)責(zé)人獲上海市科技進(jìn)步一等獎。中國抗癌協(xié)會科技獎一等獎；中華醫(yī)學(xué)科技獎二等獎，華夏醫(yī)學(xué)科技獎二等獎；上海市醫(yī)學(xué)科技獎一等獎； 2021獲上海交通大學(xué)校長獎; “藥明康德生命化學(xué)研究獎”，2024獲“DIA全球卓越獎”，仁心醫(yī)者上海市杰出?？漆t(yī)師獎

褚倩 教授

• 主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

• 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

• 同濟(jì)腫瘤醫(yī)院副院長

• 腫瘤病學(xué)教研室主任

• 胸部腫瘤科主任

• 國家優(yōu)秀青年醫(yī)師

• 中國臨床腫瘤學(xué)會患者教育專家委員會主任委員

• 湖北省免疫學(xué)會腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會主任委員

• 近五年以通訊作者（含共同）在Nat Cell Biol、Cell Metab、Nat Commun（3篇）、Signal Transduct Target Ther 、J Hematol Oncol、Advance Science等期刊發(fā)表論著30余篇

• 主持國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等課題

• 湖北省科學(xué)技術(shù)獎一等獎（2024，第一完成人）

困境：后線治療“彈盡糧絕”，SCLC生存困局何解？

陸舜教授：

我國每年新發(fā)SCLC患者約16萬，占肺癌總數(shù)的15%[1]。SCLC是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，以快速增殖和早期轉(zhuǎn)移為特征，約70%的患者在確診時已屬廣泛期。由于疾病進(jìn)展迅速，能夠進(jìn)入后續(xù)線治療的患者比例本就有限，而現(xiàn)有治療選擇更是乏善。當(dāng)前，SCLC的二線治療主要依賴化療藥物的輪換與延續(xù)，客觀緩解率（ORR）僅為15%-35%，中位生存期（OS）僅5.5-9.3個月[2-3]；至三線治療，臨床選擇更是捉襟見肘，目前僅有安羅替尼獲批，ORR低至4.9%，中位OS僅7.3個月[2,4]，從二線到三線，深刻揭示了SCLC患者長期面臨的嚴(yán)峻治療困局。

然而，在這一困局背后，更深層的挑戰(zhàn)在于現(xiàn)有藥物之間的差異，并未從根本上改變“緩解率低、有效時間短、生存獲益有限”的治療困境。尤其是在后線治療中，靶點(diǎn)稀缺、新藥缺乏，導(dǎo)致臨床長期處于“無靶點(diǎn)可用、無新藥可依”的被動狀態(tài)。

這片沉寂已久的治療荒漠，正等待一場真正的破局。

破局：全球首個實(shí)體瘤TCE，以“定向免疫”破解治療死結(jié)

陸舜教授：

SCLC的難治，與其獨(dú)特的“冷腫瘤”微環(huán)境所構(gòu)筑的雙重免疫屏障密不可分。一方面，腫瘤核心區(qū)缺乏殺傷性T細(xì)胞浸潤，呈現(xiàn)免疫“荒漠化”特征；另一方面，腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHC I類分子表達(dá)，削弱抗原呈遞能力，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[5]。在這一雙重屏障之下，傳統(tǒng)治療手段缺乏針對性，療效有限且極易產(chǎn)生耐藥，而PD-1/L1抑制劑則面臨既無足夠T細(xì)胞可調(diào)、又難以識別腫瘤細(xì)胞的雙重困境，后線應(yīng)答率持續(xù)低迷，始終難以突破。

然而，SCLC細(xì)胞在完美“隱身”的同時，其表面卻始終高表達(dá)著一處無法關(guān)閉的“精確坐標(biāo)”——δ樣配體3（DLL3）。在正常組織中，DLL3的表達(dá)極為有限，僅見于少數(shù)正常細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，安全窗口良好；而在超過85%的SCLC細(xì)胞表面，DLL3呈現(xiàn)廣泛陽性表達(dá)，成為腫瘤顯著的特異性標(biāo)記。更為重要的是，其表達(dá)不受既往治療影響，為后線治療提供了穩(wěn)定持久的靶標(biāo)[6-7]。這一在“隱身”狀態(tài)下暴露在外的“精確坐標(biāo)”，信號持續(xù)且穩(wěn)定，為精準(zhǔn)制導(dǎo)的“定向打擊”鎖定了目標(biāo)。

塔拉妥單抗正是基于這一靶點(diǎn)設(shè)計的雙特異性TCE，其結(jié)構(gòu)由兩個單鏈可變區(qū)片段通過柔性肽鏈連接而成：一端特異性識別SCLC細(xì)胞表面的DLL3，另一端高親和力結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3分子[8-9]。其作用機(jī)制可概括為“鎖靶—橋接—爆破—記憶”的“定向免疫“作戰(zhàn)系統(tǒng)：抗DLL3臂精準(zhǔn)鎖定SCLC細(xì)胞表面的“定位坐標(biāo)”，繞開MHC限制，一舉解除免疫隱身，實(shí)現(xiàn)定向識別[8]?？笴D3臂橋接T細(xì)胞，強(qiáng)力募集T細(xì)胞，在冷腫瘤中與T細(xì)胞架起橋梁，形成穩(wěn)定的“免疫突觸”，徹底破解免疫荒漠[8,10]；被激活的T細(xì)胞通過免疫突觸定向釋放穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞毒性物質(zhì)，精準(zhǔn)誘導(dǎo)SCLC細(xì)胞凋亡，完成高效清剿[8,10]；活化的T細(xì)胞增殖并分化為記憶T細(xì)胞，可重復(fù)的激活與殺傷，使得免疫系統(tǒng)重構(gòu)，為患者帶來持久的免疫應(yīng)答與長期生存獲益[8,11-12]。

作為全球首個且目前唯一獲批用于實(shí)體瘤的DLL3/CD3雙特異性T細(xì)胞銜接器，塔拉妥單抗的問世標(biāo)志著TCE技術(shù)正式從血液腫瘤拓展至實(shí)體瘤領(lǐng)域，開啟了實(shí)體瘤“定向免疫”治療元年。這一機(jī)制層面的破局，為此后臨床研究的層層推進(jìn)奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。

重塑：生存期翻倍！OS數(shù)據(jù)全面超越標(biāo)準(zhǔn)治療，確立治療新標(biāo)準(zhǔn)

褚倩教授：

從困境中破局，以機(jī)制立根基，最終須以證據(jù)論成敗。塔拉妥單抗的價值錨定，正建立在一系列層層遞進(jìn)的全球多中心臨床研究之上：從后線到二線、從全球到中國，其循證版圖逐步展開，勾勒出SCLC后線治療的全新面貌。

后線定鼎：難治患者OS突破15個月，生存獲益比肩一線

全球II期DeLLphi-301研究率先驗(yàn)證了塔拉妥單抗在難治人群中的突破性價值。入組患者均為既往接受過兩線及以上治療的復(fù)發(fā)難治性SCLC，4線以上患者占比34%。結(jié)果顯示，接受10mg劑量治療的患者，經(jīng)獨(dú)立評審確認(rèn)的ORR達(dá)到40%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為9.7個月，中位OS更是突破性地達(dá)到15.2個月[9,13]。這意味著，在傳統(tǒng)治療中位生存僅以月計的末線患者中，塔拉妥單抗使超過四成患者實(shí)現(xiàn)腫瘤顯著退縮，并獲得超過一年的長期生存，這一后線生存獲益，已可比肩一線治療的數(shù)據(jù)。

尤為值得關(guān)注的是亞洲亞組分析。納入43例亞洲患者的研究顯示，ORR達(dá)到46.3%，中位OS長達(dá)19.0個月，呈現(xiàn)出優(yōu)于全球總體人群的獲益趨勢[14]。這一數(shù)據(jù)為塔拉妥單抗在亞洲及中國人群中的應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的循證支持。

二線新標(biāo)：頭對頭擊敗標(biāo)準(zhǔn)治療，死亡風(fēng)險降低40%

真正奠定塔拉妥單抗臨床地位的，是全球多中心III期DeLLphi-304研究。這是SCLC治療史上首個在III期層面證實(shí)二線治療生存獲益超越化療的隨機(jī)對照試驗(yàn)。該研究納入509例一線含鉑化療后進(jìn)展的ES-SCLC患者，按1:1比例隨機(jī)分配患者接受塔拉妥單抗或標(biāo)準(zhǔn)治療方案（包括蘆比替定47例、拓?fù)涮婵?85例、氨柔比星23例）。值得注意的是，塔拉妥單抗組中71%的患者既往接受過免疫治療，腦轉(zhuǎn)移患者占比高達(dá)44%，這一人群特征高度契合真實(shí)世界臨床實(shí)踐。研究結(jié)果顯示，塔拉妥單抗組中位OS顯著延長至13.6個月，而化療組僅為8.3個月，死亡風(fēng)險降低40%（HR=0.60）[15-16]?；谶@一里程碑式結(jié)果，塔拉妥單抗已當(dāng)之無愧地確立為SCLC二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

中國印證：療效與全球一致，DeLLphi-307研究精準(zhǔn)橋接本土證據(jù)

聚焦中國SCLC人群的DeLLphi-307研究是一項(xiàng)前瞻、單臂、多中心Ⅱ期研究，納入31例既往接受過至少二線治療失敗的中國SCLC患者。結(jié)果顯示，經(jīng)獨(dú)立評審確認(rèn)的ORR達(dá)到39%，數(shù)據(jù)截止時92%的緩解者仍在持續(xù)應(yīng)答[17]。這一數(shù)據(jù)表明，塔拉妥單抗在中國人群中的療效獲益與全球研究高度一致，為三線適應(yīng)癥的獲批提供了關(guān)鍵循證支撐。2026年4月，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)該適應(yīng)癥，惠及中國患者。

可預(yù)測可管理：塔拉妥單抗呈現(xiàn)“低毒性、低風(fēng)險、高可控”的安心之選

在展現(xiàn)顯著療效突破的同時，塔拉妥單抗的安全性也得到了充分驗(yàn)證。DeLLphi-304研究數(shù)據(jù)顯示，≥3級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率顯著低于化療（27% vs 62%），血液學(xué)毒性亦大幅減少[15-16]。

而對于DLL3-TCE類藥物的特殊不良反應(yīng)——細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）與免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），基于DeLLphi-300（N=88）、301（N=133）和304（N=252）三項(xiàng)研究中473例接受塔拉妥單抗治療患者的安全性分析表明：CRS雖然發(fā)生率較高，但絕大多數(shù)為1-2級，且主要出現(xiàn)在首次或第二次給藥后，中位緩解時間僅為3天；ICANS的發(fā)生率較低，且在中國人群中未觀察到≥3級事件[18]。這種可預(yù)測、可管理的安全性特征，為臨床規(guī)范應(yīng)用奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。

未來可期：從后線到前線，重新定義SCLC治療的全景藍(lán)圖

從困境中破局，以機(jī)制立根基，憑證據(jù)重塑格局。塔拉妥單抗的獲批，為小細(xì)胞肺癌后線治療書寫了全新篇章。作為全球首個獲批用于實(shí)體瘤的雙特異性T細(xì)胞銜接器，塔拉妥單抗以從后線到二線、從全球到中國的層層循證，將SCLC后線治療從“無靶點(diǎn)可用、無新藥可依”的困頓中帶出，讓“長效久安”從愿景走向現(xiàn)實(shí)。

三線適應(yīng)癥率先在中國獲批，為多線治療失敗的患者帶來了切實(shí)的希望；而二線適應(yīng)癥也預(yù)計將在本年度內(nèi)獲批。與此同時，塔拉妥單抗聯(lián)合PD-L1抑制劑一線治療ES-SCLC的DeLLphi-303ⅠB期研究[19]數(shù)據(jù)同樣令人振奮：維持治療隊列的中位OS達(dá)到25.3個月，1年OS率為82%；誘導(dǎo)+維持治療隊列的1年OS率亦高達(dá)80.5%，兩隊列均展現(xiàn)出顯著的生存獲益潛力。目前，全球多中心針對一線治療、LS-SCLC等更多治療階段的探索正在持續(xù)推進(jìn)。從后線治療逐步邁向全線覆蓋，塔拉妥單抗的每一次突破都在重新定義SCLC的治療格局。我們期待這一創(chuàng)新療法未來能夠惠及更多中國患者，為他們帶來新的生機(jī)與希望。

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